【年度观察】勿以杂质论英雄
国内之所以对杂质研究如此“顶礼膜拜”,除了惯性抱有“杂质越小,临床不良反应发生几率越少”的观点外,还与盲目迷信国外公开的文献资料有关。 
2015-1-14 19:50:39
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谢沐风


本文来源于《E药经理人》2015年1/2月刊,作者系上海食品药品检验所副主任药师


国内近些年之所以如此专注于杂质研究,并逐渐呈现“上天入地、走火入魔”之态势,盖因大部分同仁认为杂质与药物不良反应息息相关,并习惯性地抱有“杂质越小、越少,临床不良反应发生几率就会越小、越少”的观点,进而在进行杂质研发时陷入到“精益求精、追求完美”的学术思维窠臼中。殊不知,药物不良反应与杂质无关。

关于该观点,早在2002年9月12日由ICH颁布的《疗效—M4E(R1) 人用药品注册的通用技术文档:模块2的临床回顾和临床概述与模块5:临床研究报告》中就已有明确阐述:“对看起来与药物有关的较常见不良事件(例如,显示出剂量—效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件),对事件与相关因素的关系给予更多的关注通常比较有用,这些因素包括:剂量、单位剂量、给药方案、疗程、总剂量、人口统计学特征(例如年龄、性别、种族等)、联合用药、其他基础特征(如肾功能状态)、效能特性、药物浓度等。

由此可见,药物不良反应主要是与主成分的不合理使用和患者个人体质差异相关,与杂质根本无关。
口服固体制剂的给药方式使得药物在进入人体封闭血液循环系统过程中,具备了最为坚固的“消化道屏障”,所以这是一种最为安全的给药方式。适量的杂质几乎不会带来任何安全性问题,临床不良反应多为药物自身引起,因为“是药三分毒”,药物是把“双刃剑”,当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时,将对人体带来伤害、产生不良反应(如治疗窗狭窄药物就常发生此情形)。

目前,我国此类药物的主要问题是:部分仿制药质量与原研药存在较大差距,此差距是对于各种患者体内生物利用度的差距,而绝非杂质差距;而生物利用度又与体外溶出度密切相关。

CFDA自2008年起开展国家药品评价性抽验工作至今,已发现很多国产品体外多条溶出曲线与原研制剂具有显著性差距,这也为临床差距提供了有力佐证。

很多同仁认为,静脉滴注给药方式已无生物利用度问题,此时不良反应与杂质密切相关,故应着重关注,甚至“穷追不舍”。其实这种认知是完全偏颇的。

静脉滴注的给药方式使得药物进入封闭的血液循环系统过程中人体没有任何屏障,当外来物质一股脑儿地“侵入”时,人体必然出现应激反应,其中呈现出的不良反应强弱,和患者的身体机能与主成分自身毒性和用法用量息息相关,与杂质无关。

因此,此种给药方式带来的不良反应必然存在,这是客观科学的。但即便是“小概率事件”,由于其发生率远远大于肌肉注射和口服给药方式,世界卫生组织也依然为慎重起见和杜绝药物滥用,早在多年前就已推出“能吃药不打针,能打针不输液”的用药准绳。

然而,过去的十多年间,我国临床用药由于某些“主观因素”,导致大量无序地使用静脉滴注给药方式,这就使得临床不良反应发生率无限增高,最终使得“小概率事件”在某种程度上变成了“大概率事件”,并在2006~2007年间集中爆发了几起影响恶劣的药害事件,从而引起各方关注。

但令人遗憾的是,在探求这些不良反应根源时,部分药学专家却归咎于杂质所为,故在2008年,本行业拉开了对杂质研究的序幕,科研立项、投入巨资,并购买大量高精尖设备,时至今日仍“乐此不疲”,甚至很多科研工作者已臻于“自我陶醉、专业妄想之境界”。

还有,2002~2006年注册风暴的那几年,很多异想天开的“五类改装仿制药”堂而皇之上市,更是“人有多大胆,地有多大产”的产物。

可喜的是,自2014年起,部分医疗卫生部门充分意识到该本质后,陆续出台了一些强制性文件遏制此种给药方式的滥用。这更说明静脉注射剂的不良反应非杂质所为,而是这种给药方式导致的必然。
对于如软膏剂、滴眼剂等外用剂型,杂质对于临床而言无足轻重,更是无需投入过多精力去研究。
既然杂质与药物不良反应基本无关,还要控制与关注,是因力图通过该指标来保证生产过程的可控性、批内/批间品质的均一性、辅证主成分在货架期内的稳定性等为满足药物品质评价的需求而设定。同时,也为了最大限度地保障临床用药安全。

杂质是个“烟雾弹”

国内之所以对杂质研究如此“顶礼膜拜”,还与盲目迷信国外公开的文献资料有关。由于制药行业的利润实在太过丰厚,所以千万不要幼稚地认为老外们很坦率。相反,这些ICH国家的原研企业会千方百计地在仿制药研发与申报的途中设置一些障碍或施放一些“烟雾弹”来迷惑我们。

第一枚烟雾弹就是杂质。秉承制剂质量标准仅关注降解杂质的原则,在前些年的国外药典和进口质量标准中很多制剂品种均无有关物质检查项,这是科学合理的。经研究,当“原料药制成0天制剂”和“0天制剂在加速试验6个月/长期试验6个月/货架期内”,这两个环节中杂质都无变化(不是没有,是无变化),便可在制剂的质量标准中无需制订有关物质检查项,从而实现这些发达国家早在多年前就开始提倡和践行的“绿色检验”理念—为减少环境污染与试剂排放,检验工作应尽可能做到事半功倍、一针见血。

但近些年,这些标准中却开始制订并收载大量杂质,且有愈演愈烈之态势,乍看起来甚是“高、大、上”,而本人认为这是在施放“烟雾弹”,目的是引仿制者误入歧途。让我们来看一二个较为极端案例:

某一普通口服片剂进口质量标准(规格1.0mg~0.125mg)中制订了12个已知杂质,并采用了极为复杂的色谱系统进行准确计算测定,并制定了每一杂质限度。秉承上述原则,该药物是不可能在效期内有12个降解杂质产生的。果然,经对数批货架期内原研制剂样品予以检测,绝大部分杂质均是未检出(报告限以下),仅有1~2个杂质含量在报告限以上,鉴定限以下,所以根本无需研究。可令人遗憾的是,国内众多同仁将进口质量标准奉为“圭臬”,浪费大量金钱与资源去设法获得那12个杂质,最终经研究,在仿制原料药和仿制制剂中几乎均是未检出。本人拙见,由于主成分规格很小,且口服,每日最多3片,故杂质与残留溶剂均无需研究,只需在申报材料中阐明:经推算,这些物质的每日最高摄入量均小于每日临床安全摄入限度即可,从而做到专业的最高境界—“有所为有所不为”,这才是真正的“艺高人胆大”。

至于如何看待国外药典原料药项下罗列的众多杂质,且毫无保留地给出了结构式,花钱还可购买来(价格甚是不菲),那更是仁者见仁,智者见智。此处笔者想提醒的是,目前,全世界绝大多数原料药均已由发展中国家生产后出口至ICH国家,导致目前我国的合成能力极强。而发达国家仅是将这些已把杂质几乎去除的原料药,经过特殊的保密处理后(例如重结晶后制成目标晶型、粒度分布、颗粒形状、比表面能等特性)制成制剂再销往全世界。

第二枚烟雾弹是隐含关键的检测项目或给出极为宽松的试验参数。各剂型均有关键性评价指标,但这些指标在公开的货架期质量标准中很少涉及,仅在严格保密的企业内控质量标准中才有。

对于口服固体制剂,最为核心的是溶出度试验。本人曾接触过上百个原研制剂多条溶出曲线测定工作,发现相当一部分国外药典和进口质量标准中的试验参数极为宽松,不具区分力(如15min都已80%以上或未采用关键的溶出介质)。盖因溶出度试验太重要,发达国家予以保密,唯有《日本溶出曲线数据库》收载的实验条件较具区分力。

这里需澄清一点,ICH国家中的日本自上世纪九十年代起就十分重视体外溶出度试验,因日方很早就意识到生物等效性(BE)试验由于仅采用年轻男性作为受试者有其局限性故BE试验不是“金标准”,在无法采用各种人群试验的前提下,只能通过对体外溶出度试验的严格要求来促使仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂。为此,日本在1997年出版的《仿制药生物等效性试验指导原则》中就已有了详尽的溶出度试验研究要求,并占据了一多半篇幅。同时,迄今为止日本官方已建立起700多个品种的原研制剂4条溶出曲线数据库,并予以了全面的真实公开,且该项工作还在不断进行中。

而欧美的公开资料中大多宣称,体内生物利用度试验才具有最终决定性,不太强调体外溶出度试验。但通过解读其公开文献中的溶出度试验参数,发现多数不具区分力,甚至干脆不公布的作法说明,这是一种韬光养晦、瞒天过海的表现。如按此种不具区分力的试验条件去研制仿制制剂,则多半会出现“部分仿制药对于部分患者属于安全无效”的结果。不深谙溶出度评价,就不知努力的方向与差距所在,因溶出度试验才是撬动制剂内在品质不断提升的那根杠杆,只有会科学客观地评价,才能做出与原研制剂内在品质无限趋近的高品质仿制药来,这充分体现了“标准就是生产力”。

第三枚烟雾弹是潜在基因毒性杂质。这类事件确实发生过,但绝对是“极小概率”。我国撷取后营造出的学术氛围就犹如发现了一大“宝藏”,提高至“报告限以上杂质就应考虑,甚至潜在杂质也要考虑”,而“一旦潜在,就无穷无尽了。”近三年,针对该类杂质开展了轰轰烈烈地研究,颇有当年“大炼钢铁”之态势。现今很多研发单位购买来高尖端分析设备,让发达国家的分析仪器制造商们发大财。做了大量工作后最终检测样品,结果几近全是“未检出”。

其实,只要观测起始物、副产物、试剂、配位体、催化剂等物质是否具备文献报道的“基因毒性杂质官能团”,并针对规模化生产的仿制原料药三批样品中检出的鉴定限(0.10%)以上杂质是否具备这些结构式进行相应研究便是。

应对策略

首先,应理解这种行为是无可厚非的,是由本行业高投入、高利润、高附加值、高端制造业的特殊性所决定的。作为发展中国家,在仿制过程中,独立思考与冷静分析,要具备公开的就不是高科技,看不到的才是高科技之辩证唯物观。所以,针对这种情况,可以从以下角度进行应对。

首先,针对进口质量标准,相关药检机构在进行复核时,应要求外企提供详尽的检测法验证资料,即应着重审阅质量标准中的各试验参数是如何建立的,关注其逻辑推导过程,这才是审核重点与核心。如未尽详细,应要求对方持续提供。以溶出度试验为例,为何申报中制订了100rpm高转速和该溶出介质?是否研究过50~75rpm的溶出行为以及其他介质的溶出情况后综合考虑确定的?是否有故意放宽,让自身产品永远合格的嫌疑。又比如有关物质,为何订入这些多杂质和限度制定依据,根据何在等等。

其次,针对公开的各国药典与文献资料,我们在撷取时要冷静分析,切忌照搬照抄,盲目迷信。
总之,无论如何都应获取至少三批原研制剂,深度剖析其关键质量特性参数后再来指引自我仿制药的开发和制订质量标准等事宜,这才是研发的根本出发点,也唯有如此才能做到“知己知彼,百战不殆”。

以上阐述并非强调不研究杂质,而是希望众人在进行仿制药研制时能够把握好研究的“度”,做到宏观与微观结合,理论与实践齐飞。

具体来说,六类仿制药研发时勿苛求完美。很多研发人员苛求完美地检测出仿制品中可能存在的所有潜在杂质,最好一个不漏。在这种思潮的裹挟下开展研究就会陷入疑神疑鬼,患得患失的思维窠臼。因为一旦要研究潜在杂质就会陷入永无止境的状态,甚至出现“沉溺其中,走火入魔”之怪状。这种想法本身就已违背了科学,因为“完美就是伪科学”。

任何检测法都不是万能的,即便有漏检杂质,只要含量在制剂界定限以下就不会给临床带来任何安全性问题。倘若较大,自会在稳定性考核(加速和长期)试验中“主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅相成性”上体现出来,此时再着手亦不迟,但这种情况很少出现。

同时,关于研究思路与着眼点,本人建议逆向分析与正向分析相结合,从逆向分析入手,即检测规模化生产的三批仿制原料药和仿制制剂终产品,获得报告限以上杂质谱,随后与正向分析结合(通常仅选取合成中间体和起始物料,因为这些杂质最易残留于规模化生产的终产品中)。如两方向杂质相对应,研究结束;如存在未对应杂质,可厘清、也可不厘清来源,只要这些杂质含量在原料药鉴定限以下即无需深入。总之,研发切忌尽善尽美,面面俱到,切忌将技术做成艺术!

杂质谱研究思路是通过原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→仿制制剂杂质谱路径,测得原研制剂杂质谱来客观合理地控制仿制制剂/仿制原料药中杂质允许的程度。这里需强调的是,无需测定原研原料药杂质谱,一来其与临床无关,二来原研原料药往往与仿制原料药合成路径殊途同归,故以上逻辑树中未列入。如此,国外药典上的原料药质量标准项下大量已知杂质也就无需全部获得逐一研究,最多仅研究其中的主成分降解产生的杂质,因为这些降解杂质在仿制品中也往往存在。

著名诗人纪伯伦有一句名言“我们已走得太远,以至于忘记了为什么而出发。”可以说,目前行业内的杂质研究就已陷入了这样一种窘境。

制药行业是一个多学科协同作战的行业,它的产业链极其长:药化合成→药物分析→工业药剂学→药物分析→生物药剂学→药理/药物代谢→对广大患者的临床有效性。部分合成与分析专业人员片面强调杂质,是未能充分理解整个产业链的系统性与逻辑性,如此就会造成“以偏概全,断章取义”的专业思维,做了大量无用功去研究杂质,而结果对于临床而言没有任何意义。

可喜的是,官方的一些有识之士已意识到,并发出了振聋发聩的声音。2013年5月,国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”,其中明确提出:药品质量标准的关键在于临床,标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制。过去我们忽略了临床药学评价,今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济因素,应科学合理,不宜过度追求高指标,科学的标准不一定都是高精尖的,还应当从药物经济学角度予以客观考虑。

无独有偶,历经两年多筹备,万众期待的美国FDA药品审评与研究中心(CDER)属下的药品质量办公室(OPQ)于2014年10月正式成立,华裔科学家余煊强博士任唯一副主任。他曾多次撰文指出,新部门成立后着重的是“方向上改变,即过去的质量标准是和数据连在一起,而不是和病人连在一起。今后,质量高不高,不是看标准高不高,而是看对病人的效果。”这些都提醒我们,对质量标准中指标限度的设定不能单纯为了检测和数据“理想、好看”,而应与临床患者的广泛有效性有机地结合起来。

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