泰诺:扑热息痛引领药理学发展,见证二战后药物黄金时代
医药科研方面,除了青霉素之外,还有很多成果。 
2015-7-21 10:18:54
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本文转载自艾美仕


现如今,可供的选择的解热镇痛药物不计其数,但在中世纪,仅有的退热药物是一种存在于柳树树皮中的物质(一类叫作水杨酸的物质,后来导致了阿司匹林的发展)和一种存在于金鸡纳树树皮里的物质,金鸡纳树皮也是用来制造抗疟疾药物奎宁的主要原料,奎宁本身也有退热的功效。

 

1880年代以来,随着金鸡纳树日益减少,人们开始寻找其替代品。1886年科学家发明了退热冰(乙酰苯胺),1887年又发明了非那西丁(乙酰对氨苯乙醚)。

 

1873年,哈蒙·诺·莫尔斯首先通过对硝基苯酚和冰醋酸的在锡催化反应,合成了扑热息痛(对乙酰氨基酚),但是在二十年之内扑热息痛(乙酰氨基酚)并没有用于医学用途。

 

1893年,在某些服用了非那西丁的患者的尿液里发现了对乙酰氨基酚,并浓缩成白色、稍有苦味的晶体。1899年对乙酰氨基酚被发现是退热冰的代谢产物,但是这些发现在当时并没有被重视。随着二次世界大战的爆发,这一化合物的命运迎来剧情反转,还引领了日后药理学革命和制药业的黄金20年。

 

二战推动新药研发,药理学迎来黄金时代

 

二次世界大战虽然是人类的悲剧,但在民主的兵工厂,却迎来了科学界的黄金时代,政府大规模投资推进科研,并且支持转化科研成果应用于军事和民用。

 

医药科研方面,除了青霉素之外,还有很多成果。1943年,前美国美国国立卫生研究院院长詹姆斯·A·香农,担任Goldwater纪念医院的研究主管,并在药理学家E.K.马绍尔的介绍下,接受了美国政府的研究课题,从事抗疟疾药物的研究。

 

这一研究在1942年作为军事紧急计划推出,实施单位包括几十家大学、科研院所、企业和军事单位。他们共对1.5万种药品作了筛选研究,除了在鸡、鸭、鼠上试验外,还把监狱犯人、梅毒患者拿来做人体试验。Goldwater纪念医院是人体试验的地点之一,香农领导的第三医疗部发挥了重要作用,促进了现代药理学的出现。

 

由于当时日本对美国宣战并出兵占领了奎宁的主要产地——位于东南亚的荷属东印度群岛,美国急需新的抗疟疾药物。但以替代奎宁为目的开发的新药阿的平的治疗效果远不如奎宁,使美军战斗力大降,造成了大量不必要的非战斗减员。

 

阿的平首先由德国拜耳的科学家于1931年合成开发,并推向市场,人们希望它可以成为奎宁的替代品。随后美国也仿制了这一药品。但阿的平会引起黄疸等多种副作用,疗效也很差。

 

当时马绍尔已经开发出了一种通过测定病人血液药物浓度的方法精确衡量病人服药剂量。而在此之前,药物服用剂量判定主要基于疗效和不良反应的大小。香农等人接手抗疟疾药研究计划后,把其中一个方向定为提高阿的平的疗效。而检测阿的平的血药浓度成为一种研究途径。科学家伯纳德·布罗迪和西德尼·安德弗莱德被指派来从事这一研究。

 

两人首先通过阿的平的极性与代谢物不同的方法,而成功使用不同溶剂从血液中分离出阿的平,然后进行荧光光度法精确测量其浓度,由此发现服用阿的平的狗的肌肉纤维中药物浓度是血浆中的200倍,而肝中浓度更高,达到1000倍。

 

由于血液中药物浓度低,所以难以杀死血液中的疟原虫。虽然增加服用剂量会增加血药浓度,但带来的副反应却更加剧烈。于是他们通过试验,确定了新的给药方法:在首日给予大剂量,使血药浓度达到要求,然后持续给予小剂量维持这一浓度。1943年春天,新的剂量表开始推广,由此,美军对抗疟疾的抵抗力大大增加了。

 

除了阿的平新疗法,香农团队还参与了前文所说氯奎的研究,编号SN7168,它比阿的平疗效更好,副反应更少,但等它推向市场时,二战已经结束了。

 

在二战期间抗疟疾药物研究计划中,Goldwater纪念医院名声大显,做出了许多贡献,也为香农在战后获得了大量的荣誉。

 

布罗迪等人也在这一过程中开创了药理学的新时代,那就是通过检测病人的血液中药物及其代谢产物的浓度来研究药物。这使得新药发现进入一个全新的时代。

 

从阿的平到扑热息痛,师徒从反目到和解

 

在阿的平方面的研究,使得新的药物研发方法广为流传,而布罗迪在研发上已经很有心得。1905年合成的普鲁卡因被用于治疗过敏和心律不齐。布罗迪在研究了普鲁卡因在人体内的代谢物后,与施贵宝公司合作,合成了大量衍生物并进行筛选,最终得到抗心律不齐的普鲁卡因酰胺,这种血药浓度相对稳定的药品。

 

随后,布罗迪的技师、同事兼学生朱利叶斯·阿克塞尔罗德在加入Goldwater纪念医院后,很快学会了布罗迪的一整套技术方法。

 

有了出色的助手之后,布罗迪和阿克塞尔罗德开始了人生中的一场荣辱难料的研发。1946年,美国止痛与镇静剂研究所拨款给纽约市卫生局研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪和阿克塞尔罗德被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症这一副作用。

 

1948年,布罗迪和爱梭罗德发现退热冰的作用归功于他的代谢产物对乙酰氨基酚,因此他们提倡使用对乙酰氨基酚替代退热冰,因为对乙酰氨基酚没有类似退热冰的毒副作用。

当他研究止痛药“乙酰苯胺”的副反应时,布罗迪告诉他:“人体对药物产生作用”,人体把这一药品代谢后,其代谢物产生了副反应,这一代谢物很可能就是苯胺。两人的研究证实了这一点,同时也发现了它的镇痛有效成分:对乙酰氨基酚。

 

通过对扑热息痛的研究,使得这一药物又成功复活了,


1955年,美国强生公司对乙酰氨基酚在美国境内上市销售,商品名泰诺。 


1956年,500毫克一片的对乙酰氨基酚在英国境内上市销售,商品名必理通。

 

1963年,对乙酰氨基酚列入英国药典,并因其较小的副作用和与其它药物的相互作用而流行开来。

 

两人的工作取得了大量的成就,当时只有硕士学位的阿克塞尔罗德曾经这样赞美布罗迪:“能真正鼓励人,他让每一个实验都显得惊天动地,和他谈话会让你觉得自己的思路很伟大,自己正在搞伟大的科学。”而布罗迪的名言就是:“噢,让我们来试一下。”

 

当肝微粒体酶发现后,阿克塞尔罗德把自己的名子放在了文章的第一作者位置,并在其它场合宣扬自己在其中的功劳。师徒二人最终因为肝微粒体酶系统的发现权属争议而分道扬镳。

 

后来,阿克塞尔罗德先进入华盛顿大学,取得了博士学位。好笑的是,在本应是他最拿手的药物代谢课上,他的考试成绩还不如很多学生。毕业后,他前往香农担任院长的前美国国立卫生研究院,在神经药理学领域取得了更大成就。

 

老师与学生的竞争,在科学界里是永远也无法回避的话题。随着学生的声誉增长,师生的关系也趋于缓和。1970年,阿克塞尔罗德因为发现了去甲肾上腺素,并在此基础上发现,分离并命名了能灭活去甲肾上腺素的酶。该酶能对抗某些亲精神药的作用,亦能用于研究高血压和精神分裂症。因此,获得了诺贝尔医学与生理学奖。

 

年迈的布罗迪也出席了为阿克塞尔罗德举办的诺贝尔奖庆功宴,阿克塞尔罗德对老师的到来表示衷心感谢。

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