绿叶首个“中国新药“的成功可以复制
绿叶制药集团10月7日宣布,美国FDA已经同意接受其利培酮(Risperidone)微球缓释注射剂LY03004通过505 (b) (2)途径申报。 
2015-10-10 9:42:00
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吕顺
本文转载自美中药源



绿叶制药集团10月7日宣布,美国FDA已经同意接受其利培酮(Risperidone)微球缓释注射剂LY03004通过505 (b) (2)途径申报,除了已经完成的关键1期临床试验之外,不再需要进一步的人体临床研究。预计绿叶集团短期内将向FDA递交NDA,这标志着绿叶,同时也是中国首个新药不久将登陆美国市场。虽然之前中国有多家企业成功在美国申报仿制药(ANDA),但这是FDA首次向中国药企敞开新药申请(NDA)的大门。利培酮是多巴胺D2拮抗剂,属于第二代的精神分裂症药物。利培酮最初由强生旗下的杨森开发,在2004年6月失去市场独占期(专利2003年12月到期)之后有多家仿制药上市,其中强生的长效微球缓释注射剂Risperdal Consta是市场的主力。2014年Risperdal Consta的全球销售额是11.9亿美元。

自1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)以来,美国的新药申报可以采纳三种途径:(一)505(b)(1)途径要求申请包含完整的安全性和有效性研究数据、(二)505(b)(2)可以包含完整的安全和有效性报告,但至少有部分信息来源于非申请者开展的公开研究结果(比如发表文献),(三)505(b)(j)的申报内容包括和已上市参比药物有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、剂量和适应症等。前二者称为新药申请(NDA),后者叫简略新药申请(ANDA)。简单地说,505(b)(2)申报途径是任何超出仿制药ANDA范围但又达不到创新药505(b)(1) NDA标准的一类申报,这也是美国特有的一种注册途经。表1列出505(b)(1)和505(b)(2)的新药申报,相比仿制药ANDA的区别、优势、以及挑战。

表1、绿叶集团LY03004和美国FDA三种申报类型的比较
申报类型505(b)(1)NDA505(b)(2)NDA505(b)(j)ANDA绿叶LY03004
临床试验要求完整的疗效和安全性报告至少一部分疗效和安全性数据来自公开信息生物等效性试验(BE)完成了1期临床药物动力学(PK)实验
新化学分子(NCE)是(主要包括前药、消旋体、对映体、不同的盐、复合物等),但绝大多数不是不是利培酮在1994年获得FDA批准上市
新适应症是,但绝大多数不是不是和Risperdal Consta相同适应症
新制剂不是新型微球缓释制剂
新给药途径是(可以不是)不是肌肉注射,和原研的口服制剂不同但和Risperdal Consta相同
新剂量是(可以不是)不是
知识产权不是自主知识产权
市场独占期是(5年NCE、3年新产品、7年罕见病、6年儿童药)首仿180天独占期3-5年市场独占期
临床开发时间4-15年1-5年3-6个月首个临床试验在2014年1月开始,预计在2017年上市
评审时间(2014年平均)354天(优先评审)、543天(正常评审)378天(加速评审)、503天(正常评审)

监管挑战
可置换性不是不是不可置换
商业优势疗效/风险疗效/风险、价格价格疗效/风险/价格

由表1可见,505(b)(2)申报渠道虽然也适用于新化学分子(NCE)创新药的申报,但一般情况下创新药的申报要通过505(b)(1)途径,而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物,产品包括新适应症、已批准活性成分的新组合、新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等,极少情况下也包括NCE,但主要是前药、消旋体、对映体、不同的盐、复合物等。总之是那些有效活性成分和之前上市药物有可比性的药物申报。

505(b)(2)申报途径有许多优势:首先,505(b)(2)的一些疗效和安全性数据可以来源于FDA已批准药物或者已发表的文献,这样省去或减少了与参比药物对比的临床实验,明显降低开发成本和时间。其次,505(b)(2)申请一经批准可获得一定时间的市场独占期,比如新产品通常是3年,如果是NCE市场独占期还可以延长到5年,如果是罕见病或儿童用药还可以分别延长至7年和6年,不仅时间上远远多于ANDA的180天(首仿),还有定价和营销(无仿制药竞争)的优势,商业回报会明显提高。第三也是最重要的原因,505(b)(2)申请含有自主的知识产权,这不仅是仿制药厂家抢占市场的手段,也是原研药厂家延长市场独占期,狙击其它竞争者蚕食市场份额的绝招。比如以上Risperdal Consta就是强生和Alkermes合作开发的微球缓释注射剂,不仅扩大了产品线,同时也把一部分仿制药厂家排斥在外。到目前为止Risperdal Consta还没有仿制药上市。所以,505(b)(2)作为505(b)(1)申请与ANDA的中间途径已经越来越受到药厂的青睐,并且有逐年上升的趋势。比如在2002年通过505(b)(2)上市新药的个数为20个(相比58个505(b)(1) NDA),至2014年505(b)(2) NDA的数目增加到56个,已经超过505(b)(1)的NDA数目(38个)。

但是505(b)(2)申报途径和505(b)(1)相比也有一些不足,比如505(b)(2)和ANDA一样必须包含21CFR 314.50(j)所述的专利证明,这样申报可能也会因为专利问题被延误;505(b)(2)在很多时候也需要额外的实验和数据(尤其是临床前实验)支撑,而且505(b)(1)因为未满足的市场需求获得加速审批的机会更大,所以在审批时间上并没有多大优势(见表1)。

那么如何复制绿叶集团505(b)(2)申报的成功呢?首先选择一个有市场拓展潜力的,失去(或在一定时间内将失去)市场独占期的药物和适应症。绿叶的利培酮微球注射剂就是一个不错的选择。虽然Risperdal Consta的销售额在逐年减少,但整个精神分裂症市场在扩大,而且Risperdal Consta本身有硬伤,首次给药吸收推迟2周从而必须使用口服利培酮补充(精神病患者有较差的口服依从性)。其次,新型制剂(或给药系统)拥有自主的知识产权,且相比原研药有竞争优势。比如绿叶开发的高载药量、低突释微球缓释注射剂给药之后迅速达到稳态血药浓度,毋须再服用口服制剂,有效地提高了患者依从性。第三,建立精通美国药物研发、注册法规、申报程序以及注册文件的专业团队,制定完整、可行的研发、申报策略,尤其是和FDA的及时沟通最为重要。虽然我们刚刚讨论了FDA对中国制药可能会严格监管(见“耸人听闻?FDA或重拳出手中国制药”),但只要我们自己严格把好质量关,程序上一切符合FDA的要求,“早请示晚汇报”主动和FDA接洽,充分利用FDA现有一切可能带来优惠的法律法规,我们的申报就会事半功倍。

文章原出处:绿叶首个“中国新药“的成功可以复制
E药脸谱网
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