科学家与土豪共舞,爱必妥上市跌宕沉浮路
1984年,山姆.沃克萨尔成立了英克隆系统公司,由风险投资者提供400万美元的启动资金。 
2015-5-18 16:16:23
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本文转载自艾美仕



1984年,在学术界觉得混不出名堂的土豪山姆.沃克萨尔决定和弟弟一起开公司赚钱,成立了英克隆系统公司,由风险投资者提供400万美元的启动资金。

公司从做诊断、疫苗和爱滋病治疗药物起家,但一直进展不大。1987年,公司准备上市,但因股市低潮而未果,直到1991年上市成功,但由于缺乏有重磅药潜力的拳头产品,并没给英克隆带来企业发展的资本东风。

孟德森博士的出现改变了这位土豪的事业,他发现了细胞EGFR在肿瘤生长中的作用,自主开发出专门阻断EGFR的单抗IMC-C225,在细胞培养和裸鼠实验中获得成功。但接下来几年,该抗体的成果转化进程缓慢,仅于1991年首次做了非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验。

对于这位科学家来说,如果想让这一成果转化为现实,就必须寻找到可靠的投资者。此时,寻找拳头产品的山姆.沃克萨尔迎来了他和孟德森博士历史性的会见。

土豪与书生一拍即合

1994年4月,孟德森在一个早餐会上向英克隆首席执行官山姆.沃克萨尔介绍IMC-C225抗体及其在动物模型中取得的令人信服的数据。

山姆马上意识到这是一个能开辟肿瘤治疗全新领域的好项目,当其他人还在犹豫时,他说服孟德森和加州大学圣地亚哥分校与英克隆达成协议,只需要不太多的转让费和里程碑支付及提成,英克隆就获得了(将该鼠单抗重新改造成)更适合临床应用的人鼠嵌合的单抗权利。

为了生产临床试验必需的样品,山姆在新泽西买下了一家计算机芯片厂旧址,将其改造成GMP药厂,并在1994年开展爱必妥人体试验。

这一年,生物技术产业受资本界冷遇,股价普遍下滑,英克隆也不例外。因为临床研发要“烧”许多钱,公司一度踩在破产的边缘。此时,山姆把公司在Cadus药业的股份卖给资本大鳄卡尔·伊坎,拿回600万美元,以维持公司运行。

山姆做了个正确的决定,与其早早把IMC-C225抗体的权利低价卖给大药厂,还不如寄希望于Ⅰ期临床结束后有较好的结果,吸引新的投资资金。不过,在2002年的一次采访中,山姆承认,他应该更早与施贵宝这样的大公司签约,因为公司小,缺乏临床试验和申报方面的经验,走了不少弯路。

1995年,2名头颈部癌症患者使用爱必妥后,肿瘤缩小,疗效明显。英克隆的底气增加了,开始接到要求技术产品转让、合作开发,甚至并购公司的提议。精明的山姆只接受在欧洲市场与德国默克合作开发、销售的要求。在美国,施贵宝公司苦于寻找有潜力的产品,IMC-C225抗体让他们很感兴趣,因此,施贵宝不惜花费10亿美元的重金买下该产品未来在北美的销售权,还承诺将为这一产品的后续研发提供资金支持。

研发数据钓鱼埋祸根

找到欧洲和北美合作伙伴的同时,英克隆也在积极寻找北美合作伙伴和最佳合作时机。要让大药厂出大价钱,IMC-C225抗体必须有更诱人的临床数据和市场前景。当时,英克隆资金有限,临床研究仍集中在头颈部癌症的适应症。

1999年,一名发生肝脏和腹部转移的癌症患者使用IMC-C225抗体治疗后,肿瘤很快缩小到易为手术切除的程度,这一成功促使英克隆在当年就启动了由125名患者参加的结直肠癌临床试验。这些患者经伊立替康化疗后失败,新一轮化疗联合注射IMC-C225抗体。这一临床项目进展顺利与否,对资金链短缺的英克隆至关重要。

2000年11月,早期临床数据分析显示,IMC-C225抗体在治疗结直肠癌晚期患者中发挥了较好作用,赢得了FDA给予快速审批新药资格。随后,又有数据显示,爱必妥不仅对大肠癌和头颈部癌治疗有效,甚至对死亡率极高、缺乏有效药物治疗的“癌中之王”胰腺癌也有一定疗效。

这些临床初步结果被专业会议和媒体报道后,业内对英克隆和IMC-C225抗体的期望值大增,公司股价不断提高。2001年9月,英克隆终于钓到了“大鱼”,施贵宝愿意出资20亿美元,其中10亿美元购买公司19.9%的股份,10亿美元先收付2亿美元,再按新药报批和市场批准分别支付3亿和5亿美元现 金,分享40%的销售业绩。消息公布后,英克隆股价大涨,短短2个月时间,就从30多美元涨到70多美元。

虽然英克隆的财务压力大大减轻,但是,日后这场恶意炒作带来的麻烦恐怕是山姆大叔万万没想到的。

急于求成,欲速不达

有了较好的临床数据,又和跨国公司签约,又得到FDA的快速审批资格,英克隆的前景很美好,这是多数人的看法。然而,此时的英克隆被即将到来的胜利冲昏了头脑,为了加快上市步伐,英克隆在后期临床试验和申报新药时,不顾专家和FDA警告,没有按照必要的程序走,也没有做严谨的临床研究设计,仅仅凭单臂临床试验(缺乏必要的对照和试验样方),就匆匆忙忙向FDA递交新药申请。

经过几个月的快速审批,FDA“无法在现阶段批准该药上市”,为了谨慎和公平起见,英克隆必须补充新的临床证据,重新递交申请材料。

2001年11月和12月,英克隆就IMC-C225抗体上市申请与FDA进行沟通,结果较为负面。这年圣诞,施贵宝高管告知英克隆CEO山姆的弟弟哈伦.沃克萨尔:根据与FDA沟通结果推测,爱必妥的新药申报获批希望渺茫。

次日,山姆得知这一消息后,即通知股票经纪人进行一场大胆的内幕交易,将他名下价值490万美元的近8万股英克隆股票转到女儿名下卖出,其家族成员也在27—28日内,FDA正式公告前,卖出了价值1000万美元的股票。

FDA宣布拒绝批准IMC-C225抗体上市的消息公布后,英克隆股价大跌。起初,山姆还搪塞称,新药批准无大碍,只是申请材料不规范。但媒体从FDA的公告原文中发现,英克隆几乎要重做Ⅲ期临床试验,愤怒的投资者深感受骗,大幅度地抛售股票,施贵宝投入的10亿美元缩水2/3,这也间接地导致了后来施贵宝公司CEO和研发老总被董事会炒了鱿鱼。

这一内线交易正好发生在美国能源巨头Enron公司财务造假丑闻曝光后,引起极大关注。2002年1月,美国国会召集听证会,美国证券交易委员会(SEC)开始调查英克隆股票的内线交易案。在掌握许多确凿证据后,2002年6月,山姆被指控参与系列内线交易。为了减轻处罚,并以家人免于起诉为条件,他承认了13项指控中的6项,判刑87个月,罚款300万美元,支付80万美元摆平SEC的民事官司。

大药厂接手扭转乾坤

山姆入狱之后,英克隆公司和其他高管也面临集体诉讼,临床试验要补做或重做。面对这种艰难局面,英克隆反思后,更踏实地着手操作完成新的临床试验,由施贵宝的研究团队主导后续临床和申报。

经过与FDA反复沟通,IMC-C225抗体上市所必须的临床试验方案终于确定下来。巧合的是,该方案与英克隆欧洲合作伙伴德国默克正在做的临床试验方案相同。FDA同意,如果英克隆的临床试验和欧洲的临床数据符合要求,将重新考虑IMC-C225抗体的上市申请,毕竟该药的临床需求很急迫,FDA终于网开一面。

2003年6月,德国默克公布的临床数据显示,试验结果几乎与英克隆早先公布的临床结果一样。更关键的是,新的临床试验规范严谨,几乎回答了FDA针对英克隆提出的主要问题。德国默克递交新药申请,当年底,IMC-C225抗体以Erbitux(爱必妥)为商品名率先在瑞士上市。英克隆也与FDA积极沟通,调整爱必妥在美国的上市进程和时间表,股价明显回升。2004年2月,爱必妥在美国上市。

上市前2年,英克隆取得了5亿多美元的年销售额,德国默克的销售业绩也很不错。目前,爱必妥已在50多个国家和地区获得市场销售许可,随着注册国和适应症扩大,其全球销售额几乎每年增长20%,2012年的销售额达到18.5亿美元(北美7.08亿美元,其他国家11.5亿美元),进入重磅药俱乐部。

土豪划分胜利果实

对于科学家孟德森和他的团队来说,他们最希望的事情当然是爱必妥能够为患者带来更多的好处。不过,在土豪山姆.沃克萨尔锒铛入狱之后,其股价的大涨大跌使得各路土豪都迎来了赚钱的绝佳机会。

FDA拒批爱必妥,公司股价暴跌,创始人坐牢,高管团队重组。股价低迷的英克隆曾因股票期权不规范,被要求重新递交财务报表,并做更正,险被摘牌。此前,公司股价从70多美元一度探底到只有5—6美元。

曾经借钱给过山姆的资本大鳄卡尔·伊坎嗅到了投资英克隆的极佳机会。他果断联手其他投资者,逢低吸纳大量英克隆股票,凭借高超的资本运作手法,改组公司高管和管理层,使公司治理结构和团队制行力有很大改善。后选派经验丰富的亚历克斯·登纳博士进入公司高管层,负责公司运行,提升公司价值和品牌效应,使其能被大公司收购。

果然,爱必妥业绩提升之后,成了大药厂的收购目标。当时,能实现盈利的生物技术企业不多,施贵宝最先开出了按每股60美元收购的要约诉求,被卡尔·伊坎断然拒绝,经过不断周旋,卡尔最终让礼来按每股70美元,出资65亿美元买下英克隆。至此,卡尔·伊坎如愿赚到4亿多美元。

不疯狂不成魔

曾经遭遇牢狱之灾的英克隆公司的创始人和前CEO山姆早已出狱,他没有退出江湖,而是筹集好几亿美元,依赖在英克隆赚到大钱的朋友支持,收购药厂和新产品,准备东山再起。按照现在的势头,他距离自己的目标似乎已不远。

一直以来,土豪山姆虽然拥有免疫学博士学位,但是他个性张扬,在纽约是个知名人物。他广交社会名流,约会过许多名媛,包括家政女王Martha Stewart的女儿。

他住在纽约贵族区豪宅,内有数百万美元的艺术收藏品,频繁组织聚会和沙龙,吸引文化、艺术和科技界名流出席捧场。直到他犯罪,才从人们视野中消失了若干年。

他的个性决定了他不会以刑事释放犯的身份结束他的职业生涯,他渴望用新创办的企业和业绩来证明自己的价值并洗刷污点。他有这方面的资本和天赋。为了东山再起,他募集了大笔资金,创立了Kadmon药业,并且大肆收购很多具有开发前景的化合物。据说,就连抄了他老底的卡尔·伊坎都投资了他的新公司。

土豪山姆谈起过去,坦言,他在英克隆的股票内线交易中犯了非常愚蠢的错。以后的道路会怎么样,还很难说,尽管蹲了五年大牢,但幸运的是,土豪还是土豪,除去罚款外,他还是保留了很多的财富——当然,他不会透露他从股票期权行权和卖股票中究竟赚了多少。现在,他没有以前那么张扬,住在第五大道的一栋豪宅里,尽量躲在各媒体八卦记者视野之外。

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