一个甲基的区别,让三个他汀命运大不同
上周,美国心脏协会年会公布IMPROVE-IT“九年磨一剑”的研究结果,证明辛伐他汀+依折麦布可显著减少高危患者的心血管事件。那你知道他汀是怎么研发出来的吗?其中又经历了哪些艰难曲折? 
2014-11-28 11:25:33
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梁贵柏

本文转载自默沙东中国

仔细看一下这三个化学结构式


看出区别来了吗?


这三个化合物都跟胆固醇有关系。化合物1叫美伐他汀(Mevastatin),是一个天然产物;化合物2叫络伐他汀(Lovastatin),也是一个天然产物;化合物3叫辛伐他汀(Simvastatin),是络伐他汀的人工衍生物。它们之间的区别就是一个甲基,这是以碳原子为骨架的有机化合物的最小结构单元。然而,就是这个看似无足轻重,几乎可以被忽略的变化,给这三个化合物带来了截然不同的命运。


1.夭折的美伐他汀

1973年,著名日本生物化学家远藤章领导的团队率先找到了第一个对付胆固醇的天然的“化学武器”——美伐他汀。这是现代医药史上一个划时代的伟大发现,是人类征服其“第一杀手”冠心病最重要的里程碑之一。

1978年,默沙东的科研团队也找到了一个几乎与美伐他汀完全一样的天然产物——洛伐他汀。

但到1980年,来自三共制药的内部消息显示,在为期15周的动物安评试验中,长期服用高剂量美伐他汀的实验用狗患恶性肿瘤的比例升高。一直进展顺利的临床试验,嘎然而止了——美伐他汀未能成为上市药物。


2.被挽救回来的洛伐他汀

消息传到默沙东,化学结构上只多了一个甲基(有机化合物的最小结构单元)的络伐他汀的临床试验也无法继续了,因为人们自然而然会推断:二者的化学结构和生物活性都如此相近,估计毒性也差不到哪里去。为了这事,当时默沙东资深副总裁、默沙东实验室总裁瓦杰洛斯(Vagelos)几次亲自前往日本,试图与三共制药联手,共享资源,共同研究美伐他汀的毒性,但是都被三共制药婉拒了。在默沙东内部,上上下下对他汀类药物的前景也不乐观。是整个他汀类药物出了问题,还只是个别的他汀有问题?

科研需要直觉,但更需要数据。值得庆幸的是,为期两年高剂量的动物毒性试验没有发现络伐他汀有任何致癌的迹象,经各方专家的咨询和评审通过,络伐他汀的临床试验于1983年底重新启动。数据结果显示,络伐他汀对人体也是安全的。 1987年,洛伐他汀经美国药检局批准成为第一个上市的他汀类药物,其年销售额很快突破十亿美元,获得巨大成功。一个小小的甲基,不但挽救了络伐他汀,也挽救了整个他汀类药物,使之成为历史上销售金额最大处方药物,因为他汀类药物所面对的是人类健康的“头号杀手”冠心病。


图为:1987年10月,洛伐他汀在美获批。《商业周刊》杂志以“创造奇迹的公司” 为封面文章,照片上即为瓦杰洛斯博士。


3.更安全有效的辛伐他汀

在进行洛伐他汀临床试验的同时,默沙东的科学家毫不放松,又找到了一个更加安全有效的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,这便是后来的辛伐他汀(化合物3,中文名舒降之)。辛伐他汀与络伐他汀的差别:又多了一个甲基。实验数据显示,辛伐他汀是一个功能强大的降胆固醇药物,其最高可降低“坏胆固醇”50%,且安全有效。


4.经典的4S研究

他汀类药物能有效地降低人体血液里的游离胆固醇浓度,但胆固醇只是一个生物指标,魏尔啸150年前提出的“胆固醇假说”能不能成立?通过降低胆固醇,他汀类药物到底能不能减少冠心病的发病率呢?1994年,默沙东公布了著名的“4S”临床研究结果,首次为“胆固醇假说”提供了最直接的、极有说服力的实验数据,成为冠心病临床研究领域里的经典。

基于4S临床研究结果,目前医学界普遍认为,长期服用他汀类药物,可以大大降低冠心病患者心梗和脑梗的风险,益寿延年。即使未患冠心病的中老年人,如果血液里游离胆固醇的浓度偏高,也应该服用他汀类药物,减少或延缓心血管的硬化和阻塞,提高生活质量。正因为如此,能有效抑制内源性胆固醇合成的他汀类降胆固醇药物很快成为历史上销售量最大的处方药,全球年销售总额高达数百亿美元。

在此基础上,默沙东又成功地研发出了能有效阻止外源性胆固醇吸收的新药益适纯(依折麦布),使得以吸收外源性胆固醇为主的冠心病患者也有了较好的治疗方法。更值得一提的是,舒降之与益适纯的复方制剂葆至能,非但没有相互干扰,而且还显示了很好的协同效应,被专家们普遍看好。

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