【独家】超级孤儿药
当今的制药业对开发针对罕见病的孤儿药的兴趣正日益增加。在孤儿药中,有一类是用于极为罕见的疾病的,这类药被称为超级孤儿药,溶酶体贮积症(LSD)就是一组超级罕见疾病,每种疾病在全球患者均少于1万人。 
2014-12-25 13:08:56
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储旻华


本文编译自汤森路透报告,关于更多超级孤儿药的深度报道详见E药经理人2015新年特刊。


-超级孤儿药是用于特别罕见的慢性衰弱或危及生命的药物。

-用于溶酶体贮积症的酶替代疗法药物的成功和监管和商业因素的双重激励使药企开发超级罕见病药物产生了巨大的兴趣。

-超级孤儿药的售价和患病率呈反比。患病率越低,药价越贵。


根据美国的孤儿药法案的定义,罕见病是在美国患者少于20万的疾病。超级罕见病并没有正式的定义,一般将全球患病人数少于1万的疾病认定为超级罕见病。超级罕见疾病的发病率非常低,但是超级孤儿药却能为开发这类药物的制药公司带来非常丰厚的回报。戈谢病是超级罕见病溶酶体贮积症的一种,健赞(Genzyme)公司开发的用于戈谢病的超级重磅炸弹药物Cerezyme(伊米苷酶)就是一个很好的例子。本文将以溶酶体贮积症为例,谈一谈超级孤儿药市场的机会。


谁来把超级孤儿药带回家?

溶酶体贮积症是一组罕见的遗传性代谢疾病的总称,包括50多种疾病。由于缺乏降解溶酶体中特定物质的酶,导致某些物质大量累积,影响细胞功能。该类疾病通常根据累积的物质进行分类,如神经鞘脂贮积症(sphingolipidoses)、粘多糖贮积症(mucopolysaccharidoses,MPS)、脂质贮积症、糖原贮积症、寡糖贮积症等。每种具体的疾病发病率(以活产婴儿计)不同,最高的庞贝氏症(Pompe disease)为1/4万,最低的涎酸酵素缺乏症(sialidosis)仅有1/420万,绝大多数低于1/10万。大多数溶酶体贮积症为常染色体隐性遗传,不过粘多糖贮积症II型(MPS II,又称亨特氏综合征)、法布里病(Fabry disease)和Danon病是X连锁遗传。

自Ceredase和Cerezyme上市以来,又有13个针对不同溶酶体贮积症的药物在美国或者欧盟批准上市(见表1)。这些药物中绝大多数是酶替代疗法药物,也就是通过静脉注射给予外源性的酶以替代机体所缺乏的酶,从而改善患者的症状、整体健康水平并延长寿命。

表1:已获批并上市的具有孤儿药地位的溶酶体贮积症药物


2013年10个主要的已上市的酶替代疗法药物的销售额总计40.55亿美元,预计2019年将达到63.87亿美元。预计这10个药中超过一半2019年的销售额将超过5亿美元。

这10个药物中最新上市的是2014年2月上市的Vimizim。除此之外,其他的9个酶替代疗法药物均已面世5年以上(如Myozyme和Elaprase),有些甚至超过10年(Cerezyme、Fabrazyme和Replagal),而且销售额仍在稳步增长。销量下降的只有Fabrazyme和Replagal,这两个药都是用于法布里病。另外,所有这10个酶替代疗法药物都是首个,且大多数情况都是唯一用于所针对适应症的药物。

另一种治疗溶酶体贮积症的方法是底物减少疗法(substrate reduction therapy,SRT),它限制了不需要的溶酶体内的物质的累积。比如,Actelion的Zavesca(美格鲁特),这个药物已经获批,用于当不能使用酶替代疗法时1型戈谢病的治疗。该药还获得欧盟批准用于尼曼匹克症C型。

不过,底物减少疗法还有另一个优势,就是它们的口服给药途径,比起需要注射的酶替代疗法,患者使用起来更为方便。另一个底物减少疗法药物健赞的Cerdelga(eliglustat tartrate)也用于1型戈谢病。健赞已经向美国和欧盟提交了Cerdelga的上市申请,预期2019年销售额可达7.42亿美元。这说明,如果有突出的临床或安全型数据,非首个上市的药物也能取得丰厚的收益。

虽然溶酶体贮积症药物市场日益受到关注,但是大多数这类疾病仍旧缺乏有效的治疗方法,市场上的药物有限。制药公司仍在积极探索各种治疗方法,包括传统药物的和创新药物。

一些第二代的酶替代药物能够通过血脑屏障或者增强相关外周组织对酶的摄取。另外,值得注意的是,还有伴侣疗法和基因治疗这两种治疗方法。伴侣疗法是基于一些小分子进行治疗,这些小分子能够与有缺陷的酶连接并使其稳定。因为绝大多数的溶酶体贮积症只是酶活性显著降低,而不是完全失去功能。基因治疗则旨在纠正产生有缺陷的酶的基因。

开发这些新型药物的通常是孤儿药市场的大玩家如健赞、夏尔和BioMarin,但是也有一些最近十年刚刚成立的小公司关注这一市场。这类公司往往将注意力放在超级罕见疾病上,特别是溶酶体贮积症和中枢神经系统疾病,比如Oxyrane、Orphazyme、ArmaGen、JCR制药和Abeona Therapeutics(见表2)。

表2:研发溶酶体贮积症药物的公司

最贵的药,比Sovaldi还贵很多

除了监管层面对研发孤儿药的激励政策外,一些商业上的驱动力也推动药企积极开发孤儿药,比如能更快地收回研发成本、市场营销成本较低,而且售价较高。在定价方面,为了能够从相当小的目标人群收回研发支出,超级孤儿药的开发商都会设置超高的价格。

已经面世的用于溶酶体贮积症的酶替代疗法药物都是些有史以来最为昂贵的药物。但是,还有更贵的,亚力兄制药(Alexion)的Soliris(eculizumab),用于超级罕见病阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒综合征(aHUS),在美国每名患者一年的药费高达44万美元,比每年药价38万美元的溶酶体贮积症药物Vimizim还要高。与此形成鲜明对比的是庞大的丙肝市场(1.7亿名患者),因高价而饱受诟病的吉列德(Gilead)的Sovaldi(sofosbuvir)每个疗程的费用是8.4万美元(表3)。

表3:疾病患病率和药价的相关性


另有一个重要的因素:超级孤儿药的高定价也与患者使用是否方便相关。迈兰公司(Mylan)的Cystagon和Raptor的Procysbi就是个很好的例子。这两个药物用于同一种超级罕见疾病,也是溶酶体贮积症的一种,肾病型胱胺酸症,且都是半胱胺。Cystagon已经面世了约二十年,售价为每年8000美元,但需要每6小时用药一次,哪怕在夜间也是如此。2013年Raptor上市了针对同样适应症的Procysbi,这是个长效制剂,只需要每12小时给药一次即可。考虑到开发成本和其用药的便利性,Raptor为 Procysbi定了每年25万美元的价格。有趣的是,在德国,因为有新药市场秩序法(New Drug Market Order Law,AMNOG)的存在,药品很难获得自由定价,但Procysbi却以14.4万欧元的价格获得了政府医保。这说明,一个简单的剂型改进会对产品的经济效益产生重大的影响。分析师预测2015年Procysbi的销售额将达1.444亿美元,这个数字已经超出了公司为开发这个药物而付出的研发和运营成本。

药少,价值高,速来

溶酶体贮积症药物市场是个很好的例子,说明投资开发超级罕见病药物是值得的。一些制药公司现在已经专注于罕见病药物市场。另外,通过溶酶体贮积症药物进入罕见病市场也是个不错的方法。但是,现有的治疗方法存在着不少限制,比如酶替代疗法不能治疗神经症状。这就为后来者开发出创新疗法留出了空间。

目前大多数创新疗法都还处在早期阶段。尽管如此,制药业仍积极投入资源开发。这表明,虽然罕见病的患病人数很少,但药企还是愿意在这类药物上投资,因为它们知道,投资可以收回,而且最终会盈利。

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