用青蒿守护生命
“当你见证注射用青蒿琥酯在那些病重的小孩子身上产生的神奇疗效后,你再也不会用回奎宁了。”——非洲当地一位普通医生。 
2015-10-8 20:44:04
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E药脸谱


一种源自古老中国医学典藏中的普通药草、并经过现代化学结构修饰后的神奇药物,在它诞生三十年后,成为新一代危重疟疾病人的救命药,每年帮助挽救数百万生命。青蒿素是中国医药行业的骄傲,更是上天赐给人类的礼物。作为这一神奇药物的原研者,复星医药桂林南药人为它的成功而倍感自豪。而它从中科院药物所实验室走进非洲抗疟一线的故事,也是中国药企开拓国际医药市场的一次值得回味的探索。


青蒿素诞生于上个世纪60年代越战期间周恩来总理亲自领导的523项目。相信中国中医研究院科学家屠呦呦女士获得诺贝尔奖后。这个至今仍令得中国医药界念念不忘的带有过氧化物桥的小分子便已深入中国普通老百姓之心,成为全中国人民在现代医药领域的骄傲。然而事实上,青蒿素的发明只是它抗击疟疾故事的开始,由于青蒿素的化学结构不够完美——稳定性欠佳,化学家对其结构进行了一些人工修饰以增强其稳定性以适应工业化生产及保存,于是诞生了它的两个孪生衍生物:由军事医学科学院等机构发明的蒿甲醚和桂林南药、中科院上海药物所等发明的青蒿琥酯。国家分别指定了两家制药企业实现产业化——昆明制药和桂林南药;随后,两家企业带着分配到的衍生物开始了各自的青蒿素产业化之路。


1987和1988年,在顺利完成一系列临床前和临床研究后,桂林南药获得了由当时国家最高药品监管机构国家卫生部颁发的两张新药证书,至此,桂林南药正式取得商业化生产和销售青蒿琥酯类药品的资格。这两纸批文在新中国制药行业发展史上有着里程碑意义——中国一类新药证书001号和002号;001号是青蒿琥酯原料;002号是注射用青蒿琥酯。今天故事的主角。


在中国,青蒿琥酯的问世有些生不逢时。新中国解放初期,由于公共卫生条件落后,各类传染病肆虐,以长江为界,江南的疟疾江北的血吸虫,夺去了无数老百姓的生命;到80年代末,经过国家30多年的综合整治,疟疾早已从中国常见传染病的清单上消失。仅在海南及云南等有限的地区零星散发。80年代初期我国科学家为完成青蒿素类药物的临床研究,甚至得跑去邻近的泰国找病人(受试者)。因此,上市后的注射用青蒿琥酯仅仅做为国家战略储备药品有少量生产供应给疾控系统“内部使用”,对当时的桂林南药是一个“无关紧要”产品。


和其它的青蒿素类药品的经历相似,青蒿琥酯也是境内开花境外香。80年代的跨国合作临床研究经历让泰国的医务工作者对这一来自中国的白色粉针剂留下印象。与中国不同,泰国缅甸等东南亚地区至今仍是全球疟疾高发地区之一,90年代初,氯喹和SP等上一代疟疾治疗药物在该地区已存在普遍高抗药性;当地医务人员亟需寻找一种新化合物对抗日益严重的抗药菌株。在国外需求的呼吁下,桂林南药90年代初启动了青蒿琥酯的首个海外注册,并于1991年正式取得青蒿琥酯片和注射用青蒿琥酯的泰国注册证。


转机——国内和国外


青蒿琥酯命运的国内转机有2个关键点,第一个发生在90年代初,与法国赛诺菲的合作现在来看绝对是桂林南药历史上最明智的决策之一。


如前所述,中国科学家对青蒿素类药物十数年的临床研究最终还是引起了外国专家学者和制药巨头的注意。1992年,桂林南药与赛诺菲达成合作协议,由桂林南药向赛诺菲供应大包装的青蒿琥酯片成品,运往赛诺菲的摩洛哥工厂进行分装和外包装,随后以赛诺菲产品Asumax向非洲市场销售,在Asumax外包装上唯一能体现其与中国桂林南药的地方,是生产商一栏的标注:Manufacturer: 桂林南药 Pharmaceutical Co., Ltd。1994年,Asumax拿到了首张非洲注册证;其后十年,赛诺菲在非洲市场销售了数千万片桂林南药生产的青蒿琥酯片,Asumax成为当时非洲地区甚至全球范围内最受欢迎的口服抗疟药之一。桂林南药与赛诺菲的合作于2003年终止。


近10年的合作,赛诺菲不仅为桂林南药带来了相当数量的外汇收入,更重要的是,跨国公司也将其对生产过程和药品质量严格把控的管理理念悄悄地植入了一代南药人的意识中。为南药未来的国际认证道路做了铺垫。


第二个关键点发生在2004年,适逢第一次国退民进大潮,国家号召国企通过改制为之注入新的活力。桂林南药在那一年被来自上海的民企巨擎复星医药并入旗下,成为复星医药制药工业板块5家核心药厂之一。复星医药为桂林南药带来了全新的管理理念,打破传统大锅饭体制,引入了按劳取酬的绩效考核体系。在对企业产品清单进行仔细的梳理后,挖掘出了其中最具潜力的“核心产品”——青蒿素类抗疟药。并将企业定位为出口型的外向企业。为拓展其国际业务,复星医药在上海总部组建国际营销团队,聘请中国药品国际营销经验最丰富的经理人担任团队核心。而随着国际学界以及世界卫生组织对青蒿素类抗疟药的日益重视,中国作为青蒿素的原研国和青蒿草的种植大国,兴起了第一波青蒿热。


如果想要记录青蒿素类药物的发展史和它的“发迹史”,只有中国的历史是不完整的。一批孜孜不倦潜心研究的国外科学家也加入其中,牛津大学泰国玛西隆牛津热带病研究所(MORU)的Nick White教授和他的团队颇有贡献。


在MORU的网站上,有一段简短的文字讲述了其在全球疟疾防治战役中的杰出贡献:MORU的研究直接促成了过去50年中疟疾防治方面最重要的革新——为一大类全新的疟疾治疗药物提供生物学、经济学和临床论据,从而将国际通行的疟疾治疗方案改写为基于青蒿素的复方口服制剂,并使用青蒿琥酯注射剂治疗重症疟疾。


Research from MORU has directly resulted in the most important development in antimalarial chemotherapy in the past fifty years - our work has provided the biological, economic, and clinical basis for changing global antimalarial treatment recommendations to artemisinin combination therapies (ACTs) for uncomplicated falciparum malaria and injectable artesunate for severe malaria.


SEQUAMAT试验

2004年,一项由英国维康信托基金(Wellcome Trust)资助、MORU领导的多中心临床试验悄悄地在孟加拉、印尼、印度和缅甸四国展开。试验目的是比较“新药”注射用青蒿琥酯和“传统药物”奎宁治疗重症疟疾病人的临床疗效。而试验药物注射用青蒿琥酯由桂林南药生产。


试验进行2年后,未达到原计划受试者人数即因临床结果过于优异被匆忙“叫停”;有限的试验结果足以显示出注射用青蒿琥酯优异的临床疗效——试验组较对照组患者死亡率降低了惊人的34.7%。2006年底SAQUAMAT试验结果在全球顶级医学期刊《柳叶刀》上发表,同年WHO出版第一版《疟疾治疗指南》,采纳SEQUAMAT试验结果,推荐使用注射用青蒿琥酯作为一线药物用于成年人及非流行地区重症疟疾的治疗(SEAQUAMAT试验80%的试验对象是成年人)。


最具讽刺意味的是,当时因无法联系上桂林南药购买试验用药,项目负责人不得不一趟趟地带着最大号的旅行箱往返于广州和曼谷,箱子里塞满了青蒿琥酯的西林瓶。很难想象一位儒雅的科学家竟是冒着“走私药品“的风险完成了近年来疟疾研究领域最重要的临床试验之一;而生产这一里程碑药物的原研企业,却自始至终对试验内容一无所知。


初识WHO预认证


为改善经济欠发达地区的公共卫生情况,使更多的病人能够获得符合质量标准,安全、有效的抗艾滋病、疟疾和结核的药物。世卫组织于2001年启动药品预认证项目(pre-qualification,以下简称PQ)。规定只有通过WHO预认证或在ICH成员国注册过的药品才能进入以全球基金为首的国际公益资金药品采购体系。世纪之初,PQ对全球医药行业来说都是个新玩意儿,桂林南药是最早吃螃蟹的生产商之一。


2003年-2004年,复星医药桂林南药听从WHO的建议启动青蒿琥酯片世卫预认证项目,对一家刚改制、开始国际化准备工作的企业来说,这绝对是一次有远见的冒险尝试。2004年公司团队开始自主申报PQ认证之路。2005年底成功获得第一个产品认证(青蒿琥酯片)。2005年,WHO再次找到桂林南药,提出希望南药能考虑做注射用青蒿琥酯针剂的PQ认证,当时公司管理层竟然没有任何犹豫地接受了WHO的建议并启动针剂PQ认证项目,这一过程之顺利现在看来颇有些不可思议:一家中等规模的中国本土药企下定决心接受世界最高标准的注射剂国际认证挑战,究竟是出于当时对项目难度的不甚了解抑或是对产品市场前景的乐观预期我们不得而知,但机遇就是这样,它总是在不期之时到来,成功者所要做的就是牢牢抓住。

2006,新起点


注射用青蒿琥酯在疟疾领域的巨大成功固然离不开科学家的研究和WHO的幕后推手,但桂林南药人在这个产品上表现出的前所未有的热情、远见和坚持和更值得被记录在中国制药行业的发展史上。


2006年,复星医药收购桂林南药2年后,任命了新的总裁及国际营销副总裁,下定决心要在短时间内将青蒿素产业做大做强。随后,桂林南药新的管理团队对公司的国际业务模式进行大刀阔斧的改革。到2008年,桂林的海外销售网络已初步成形,在几乎所有抗疟药重点市场都有当地代理商。


“药品销售,药政先行”是制药行业的不二法则,非洲市场也不例外。与代理商签订协议后,桂林南药随即向非洲多个国家同时提交了注射用青蒿琥酯的注册。2007年,Artesun在肯尼亚获得首张非洲注册证。随后,坦桑尼亚、尼日利亚等国也纷纷获批。到2010年,Artesun在20多个国家获得注册,是未来Artesun销售得以迅速上量的前提保证。


2008年,桂林南药开始在非洲启动青蒿琥酯注射剂销售。当时注射用青蒿琥酯虽然在泰国等东南亚地区已是比较常见的重症疟疾治疗药物,但在非洲大陆却是一个彻头彻尾的新产品。临床数据基本没有,加之WHO自2006年起推行的“禁止使用青蒿素类单方口服剂治疗非重症疟疾”政策,Artesun在非洲的推广从一开始就遇到了前所未有的难题。


2008年在东非坦桑尼亚举办了首场Artesun海外上市会,经过了近半年的筹备,但发现临床疗效这么好的药却无人问津,桂林南药虚心走访数位当地专家与之面对面交谈后,终于发现了个中原因。


首先是代理商对Artesun的重视程度有限。桂林也很快意识到了这个问题,开始在坦桑尼亚和肯尼亚设立办事处,招聘专制销售经理组建医药代表团队;2009年,桂林南药在西非加纳开了第一家海外子公司GPGC。


但注射用青蒿琥酯难以推广的最根本问题仍热是医生对产品的不信任,而且越是大牌的学术造诣越高的就越不信任。因为WHO虽然在2006年第一版的《疟疾治疗指南》中已开始推荐使用注射用青蒿琥酯,但还是因为当地临床数据缺乏未将非洲写入一线用药地区。没有WHO指南的推荐,非洲各国的NMCP就不会在各自国家的用药指导原则中推荐使用青蒿琥酯。医生使用非国家用药指南推荐的药物发生任何医疗事故则必须承担全部责任。所以出于对安全性的考虑,当地的医生根本不接受这个”新玩意儿”,没有人愿意冒险尝试。


而当时南药拿的出手的唯一一篇大规模临床研究数据,就是前文提到的SEQUAMAT实验。1400多名受试者,注射用青蒿琥酯较对照组的死亡率低34.7%,这是一个堪称完美的实验结果,也是世卫组织2006年版治疗指南的学术依据,但所有非洲专家还是拒绝接受,给出的理由一摸一样:人种差异,东南亚成人的数据未必适用于非洲特别是非洲儿童。我们要看非洲数据。


AQUAMAT实验


中国药企想要在非洲地区开展一项上千人的三期临床实验其难度之高几乎是不可能完成的任务。但终端市场推广又亟须要当地临床数据支持否则就是无用功,眼看着每年数百万的市场投入打水漂,桂林团队心急如焚。


可以说,Artesun的真正转机源于2008年。桂林南药偶然获悉SEQUAMAT的实验团队(MORU)正在非洲开展一项新的大规模临床实验,考察青蒿琥酯针剂对非洲儿童重症疟疾的治疗效果,并正在向桂林南药购买试验用药。似乎是嗅到了未来的商机,桂林南药管理层随即做出了一个极富远见的聪明决定,“向AQUAMAT免费赠送试验药品”。随后公司竟然花了一个多月的时间说服MORU接受赠药。


于是,在接下来的三年中,桂林南药向AQUAMAT实验捐赠了数万支注射用青蒿琥酯,且兑现承诺不询问试验进展,静静等候试验结果。2010年的9月,南药终于等到MORU通报试验结果的邮件”试验结果非常激动人心,将是对重症疟疾治疗方案的彻底变革。好消息接踵而来:11月5日,桂林南药收到WHO的正式信函,注射用青蒿琥酯通过PQ认证,成为首个WHO批准的抗疟药注射剂;11月6日,AQUAMAT试验结果再次在顶级医学期刊《柳叶刀》发表,杂志封面引文直接摘录AQUAMAT的试验结论:如果整个非洲大陆全面使用注射用青蒿琥酯治疗重症疟疾……该药物每年可多挽救10万非洲儿童的生命;2011年4月,WHO发布《疟疾治疗指南》更新文件,注射用青蒿琥酯取代奎宁成为了全球范围内儿童和成人的重症疟疾一线治疗药物;2011年底,桂林南药接到了公立市场的第一笔采购订单——来自著名人道主义组织无国界医生(MSF),MSF在WHO修改指南后不久即在其网站上发表声明:鉴于注射用青蒿琥酯的临床疗效,MSF今后将只采购该药用于重症疟疾患者救治。再接下来,非洲国家纷纷开始更新各自的疟疾治疗指南,更多的公立市场采购……


Artesun从此开始书写它的传奇。


有趣的是,自Artesun通过PQ后,桂林南药在全球抗疟药市场的地位也悄然变化。一下子从一家和印度仿制药生产商同级别的、获得WHO认证的口服剂生产商升入了“大公司聚乐部”,和行业内几家跨国公司站在了一个圈子里,有了一定的业内话语权。公司牢牢把握住了这千载难逢的机会,和包括WHO、Venture for Malaria Medicine (MMV)、全球基金(The Global Fund)、联合国儿童基金会(UNICEF)等公立市场的主要参与方建立了良好的沟通渠道,为公立市场大规模采购打下良好基础。


也许会有人觉得通过PQ认证,得到WHO用药政策推荐后,Artesun的销售会是坐火箭,公立市场的订单应该像雪花般纷至沓来。但事实并非如此。直到2012年下半年,销售数字才开始有显著增长。那么之前的2年时间市场发生了什么?


抗疟药一个特殊之处在于,虽然大规模的采购发生在公立市场(政府层面),但使用者却在民间(私立市场)。没有学术专家和权威医生的支持,政府买了再多的药,也不过是存在仓库里等过期。如果这些药不能在有效期内被使用完而是摆到过期后被销毁,那政府很难会再有第二次采购行为。所以搞定“关键意见领袖(Key OpinionLeader)”就成了桂林南药销售团队的头等大事。


KOL对Artesun的态度是真正的冰火两重天。有了AQMAMAT的临床数据和WHO及非洲当地用药政策的推荐,做KOL工作一下子简单了许多。因为AQUAMAT是个在非洲9个国家同步开展的多中心临床实验,不少当地KOL甚至都是AQUAMAT实验的参与者;还有一些专家第一时间读到文献后主动联系桂林南药在当地的销售团队索要样品试用。有了亲身经历后,KOL们都成了Artesun的忠实粉丝,“主动”跑来为桂林南药站台做Artesun学术推广,这里引用一位儿科医生的话:当你见证注射用青蒿琥酯在那些病重的小孩子身上产生的神奇疗效后,你再也不会用回奎宁了。


2012年,桂林南药进一步完善非洲业务布局,将触角伸向了相对封闭的西非法语地区,在科特迪瓦设立第二家子公司GPAF,并通过GPAF覆盖区域内17个法语国家。2014年,桂林南药非洲的第三家子公司GPNC在非洲第一人口大国尼日利亚成立。


到2014年底,Artesun的年销量急速上升;成为桂林南药的第一个销售过亿的产品。


它来自于523项目中国老一辈科技工作者的智慧结晶,它是Nick White等外国科学家多年临床研究的伟大成果,它更承载了南药人对中国制药行业走向世界的决心与梦想。从中国药厂到偏远的非洲诊所,小小一瓶白色结晶,带着它背后不为人知的传奇故事,为徘徊在生死线上的非洲儿童送去生命的守护。

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