【案例】又一个外行成就内行的故事:杜邦豪赌氯沙坦
高血压相伴人类已有几千年,人类认识高血压也是经历了漫长的岁月。医学界和制药界一直在寻找治疗高血压的有效药物。 
2014-11-10 16:09:04
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本文转载自艾美仕


(图):杜邦公司全球副总裁兼杜邦大中国区总裁,杜邦中国集团有限公司董事长兼总裁 唐博伟 


高血压相伴人类已有几千年,人类认识高血压也是经历了漫长的岁月。医学界和制药界一直在寻找治疗高血压的有效药物。

 

ACE抑制剂率先研发成功上市


上世纪70年代,高血压的形成机制逐渐清晰。肾素-血管紧张素系统(RAS)与高血压形成的关系逐渐揭示,在RAS调节血压的步骤中,三个关键靶点至关重要:抑制肾素酶、抑制血管紧张素转化酶(ACE)和拮抗血管紧张素II受体。这引起了一些医药公司的关注。

 

80年代,ACE抑制剂率先被研发出来,虽然副作用依然严重,但还是取得了商业上的成功。此时血管紧张素II受体拮抗剂和肾素抑制剂尚未出现。

 

当时,虽然肾素抑制剂的研究尚属空白,但血管紧张素II的结构和机制已颇为清晰。70年代,随着高血压这个慢性疾病普及性不断扩大,其背后隐藏的巨大商业潜力也越来越引人注目,众多研发企业将目光投向了血管紧张素II受体拮抗剂。

 

杜邦涉足医药领域,聚焦血管紧张素II受体拮抗剂


此时,一家外来企业——杜邦,于19世纪70年代开始悄悄涉足医药和生命科学领域。1982年,具有二十几年研发经验的Robert I. Taber加入杜邦,主管医药研发,他清理了原本混乱的研发项目,明确了开发方向,血管紧张素II受体也被列入重点研发项目。

 

尽管当时尚未有血管紧张素II拮抗剂问世,可Taber认为,一个新机制的药物如果成功会给该疾病领域带来新的治疗方案,为公司赢得巨大的利益,这远比仅对现有药物进行优化的意义更加重大。

 

研究陷困境,武田为“外行”杜邦送大礼

 

杜邦公司负责血管紧张素II项目研发的John V. Duncia博士,主张从短肽着手开始研究血管紧张素II受体拮抗剂,在经过大约一年左右的研究和无数次失败之后,得出了这样的结论:短肽片段的研究方向无法得到拮抗血管紧张素II受体的新药。由于这样的负面结果,1982年底,研究进入了停滞状态。

 

在例行的专利检索中,Dunica团队发现武田公司公开了一个新的化合物专利。该专利描述:“这些小分子无体内活性,在体外实验中,这些分子表现出了对血管紧张素II的高拮抗活性”。 

 

这个启示令杜邦的研究人员从中看到了新的研究方向:非肽类化学类似物。通过对该专利中提到的化学结构进行体外的药效验证。杜邦先合成武田专利中的化合物,命名为S-8307。研究人员验证了该分子对血管紧张素II的拮抗活性。可是,结果令人失望:S-8307的确可以拮抗血管紧张素II,可是,活性仅是肽类血管紧张素II拮抗剂的1/1000。

 

对于只有现有拮抗剂1/1000拮抗活性的分子,如果一定要达到药理作用,使用的剂量就必须是普通剂量的1000倍,这意味着如果开发成药人们得像吃饭一样吃药,而这在临床应用上是不可能实现的。这样的结果让研究又一次陷入了停滞。

 

杜邦坚持研究,曙光初现


在S-8307不尽如人意的活性实验之后,杜邦的研究负责人做出了一个出乎意料的决定:继续S-8307的下一步:动物实验。为了在动物实验中达到有效的血药浓度,在小鼠身上S-8307的用量达到了惊人的100mg/kg(这意味着如果是人体实验,每次的服药量为7克,而普通的降压药仅为50毫克)。事后Taber回忆说:“当时似乎是把动物加到药里而不是把药加到动物里。”

 

实验结果让人喜出望外。尽管S-8307的活性微弱,但是,却显出惊人的优点:S-8307只结合血管紧张素II受体,对其他受体完全没有活性。而在武田的专利中完全没有提到选择性这个优势。

 

与此同时,其它公司对武田专利产品的研究已经逐渐终止,因为他们发现这些分子的低活性,试图提高其活性的各项试验均失败,这再次促发杜邦内部“坚持还是放弃”的争论。

 

豪赌血管紧张素II,氯沙坦千呼万唤始出来

 

在发现了S-8307体内选择性的优势后,Taber力主继续研究,并提出新的研究方向:设计新化合物。既能保留选择性,又提高对血管紧张素II的拮抗活性。

 

通过研究,EXP6155和EXP6803先后被合成出来,结构与S-8307类似,活性分别提高了10倍和100倍,但都没有口服体内活性。

 

终于,EXP7711成功合成,其活性与EXP6155一致,但是具有口服体内活性。1986年3月, EXP7711被进行了进一步的优化,活性再次提高了10倍,让医学界等待了太久的氯沙坦终于合成成功了。与最初的S8307相比,氯沙坦的拮抗活性提高了1000倍,并终于拥有了口服体内活性。

 

牵手默沙东,沙坦终成“重磅炸弹”

 

氯沙坦合成了,但对氯沙坦的未来,杜邦的市场部和研发部却有着不同的看法。1987年,杜邦市场部提交了一份针对氯沙坦的研究报告,报告表明他们对氯沙坦的推广持否定态度。在市场部看来,氯沙坦与市场上现有的ACE抑制剂没有差别,这样的产品并不值得投入。

 

对此,研发团队表示了激烈了抗议。他们认为,尽管都针对高血压,但氯沙坦绝对与ACE抑制剂截然不同,从机制看,氯沙坦的降压效果更明显,其对血管紧张素II的高选择性,氯沙坦的副作用也会比ACE明显减低,最终研发团队的意见占据上风。 

 

市场部与研发部对氯沙坦未来的争论,让杜邦认识到自身能力的缺陷。仅凭杜邦很难完成氯沙坦的成功上市和市场运作,他们也需要医药公司共同承担对氯沙坦推广的风险。

 

1990年1月,默沙东与杜邦签署了合作协议。根据协议,杜邦授予默沙东氯沙坦的上市、推广和销售等权利。在默沙东公司的推动下,氯沙坦于1994年11月首先在瑞典上市。作为第一个血管紧张素II受体拮抗剂,并且没有ACE抑制剂常出现的干咳、皮肤发痒等副作用。

 

截止到2005年,氯沙坦达到了30亿美金的年销售额,远远超出上市之初预测的每年两亿美金,成为名符其实的“重磅炸弹”。1997年,美国化学协会将“团队创新奖”颁给了杜邦公司和默沙东公司的研发人员。

 

在氯沙坦上市之后,一系列沙坦类的结构类似物及其复方相继研发出炉,繁荣了整个血管紧张素II受体拮抗剂市场。现在,血管紧张素II受体拮抗剂已经成为治疗高血压类增长最快的药物。

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