看病下菜碟:surrogate marker的不同命运
6月10日、11日,FDA专家组将分别讨论赛诺菲/再生元和安进的PCSK9抑制剂的上市申请。 
2015-6-9 13:16:32
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路人丙

本文转载自美中药源

6月10日、11日,FDA专家组将分别讨论赛诺菲/再生元和安进的PCSK9抑制剂的上市申请。虽然去年FDA曾公开宣布由于降低LDL在降低心血管风险的可靠作用,FDA会在没有outcome结果的情况下仅根据LDL这个所谓surrogate marker的降低批准这些药物上市,但今天FDA官员却对是否应该根据LDL下降批准PCSK9抑制剂提出质疑。与此同时正在波士顿召开的第75界ADA年会却在庆祝重磅糖尿病药物和安慰剂一样安全(今天重点是TECOS和ELIXA试验,分别研究DPP4抑制剂Januvia和GLP激动剂Lyxumia)。这些药物不但仅根据降糖这个surrogate marker顺利上了市,而且销售达到数十亿美元。同样是surrogate marker,差距咋这么大呢?

【解析】:高血糖、高血脂本身并非疾病,但它们确实增加很多疾病的发病率,尤其是心血管疾病。LDL不仅和心血管疾病剂量相关地偶联在一起(即LDL越高CV风险越大),更重要的是通过他汀降LDL也是剂量相关(即LDL降的越多CV风险下降越多)。不仅如此,去年的IMPROVE-IT试验证明通过非他汀途径降低LDL几乎和他汀降法对CV风险下降同样有效,所以FDA去年放风说可以根据LDL数据批准降脂药。

虽然血糖也是CV疾病的主要风险因素之一,但降糖药却从来没有显示能降低CV事件,最好的情况就像TECOS和ELIXA试验这样没有增加CV风险。ELIXA的设计是可以检测到CV受益的,但两年的实验并没有看到任何CV风险下降疗效。试验负责人说这不意味着Lyxumia是个无用的药物。这个药物的价值在于长期微循环疾病风险的下降,但他们并没有数据支持这个假说。FDA从来没有质疑过为什么糖尿病新药仅根据降糖这个surrogate marker疗效即可上市。事实上所有的糖尿病药物都是仅根据降糖疗效上市,而极少有降糖药显示任何(微循环或大循环)outcome收益。


降糖对1型糖尿病患者的惊人疗效

降血脂比降血糖药物对CV风险下降的疗效要可靠很多但却不断受到药监部门的质疑,同样升HDL的药物早就被告知仅凭HDL升高不可能上市(这个可能更有道理因为HDL是个未经验证的标记)。为什么药监部门对血糖如此宽容令我百思不得其解。我唯一能想到的合理解释就是胰岛素对1型糖尿病的惊人疗效给所有人留下的印象太深刻了。任何人看到骨瘦如柴、濒临死亡的1型糖尿病儿童接受胰岛素的巨大变化都会对降低血糖的益处深信不疑(见图)。但2型糖尿病是个完全不同的疾病。假如没有1型糖尿病的先例,药监部门会如此厚待2型糖尿病药物吗?我表示怀疑。我认为FDA对PCSK9抑制剂的质疑有点矫枉过正,而对糖尿病药物的宽容又有点匪夷所思。

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