干细胞黑市
糖尿病干细胞移植疗法尚在人体试验阶段,却在中国逃避监管,形成供需两旺的临床治疗市场。风险何在? 
2014-12-23 15:23:39
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戴廉 于达维

本文转载自《新世纪》-财新网

68岁的于双凤如今看东西仍半明半暗。多年的糖尿病令她视力模糊、血压上升、肾功能受损。一年前,为彻底摆脱病痛折磨,她从大连来到上海解放军第455医院(下称455医院)接受干细胞移植治疗。


但奇迹并未出现。很快,7万元治疗费就“打了水漂”。手术后,于双凤两次因视力模糊入院,每天仍需注射胰岛素,一些并发症有加重迹象。


于双凤的经历不是最糟的。2010年7月5日,来自浙江金华的29岁糖尿病患者洪淳,也在455医院做了干细胞移植手术。次日,他出现头晕和恶心症状,7月9日晚因脑组织大面积死亡去世,死因至今成谜。


类似的故事几乎每天都在发生,但仍有越来越多的中国糖尿病患者,把干细胞移植治疗看做“最后一根稻草”,不惜倾家荡产、举债求治。


糖尿病干细胞移植疗法,是一种新兴治疗手段。所谓干细胞,是一种未充分分化、尚不成熟的细胞,具有再生为各种组织器官和人体细胞的潜在功能。医学界据此设想,利用干细胞移植,有望治疗组织器官缺损或功能障碍等疾病,其中也包括对于糖尿病的治疗。


目前,在全球范围内,干细胞移植疗法还只处于临床试验阶段。国际干细胞研究学会理事会成员、美国加州圣地亚哥大学干细胞项目主管劳伦斯·戈德斯坦指出,作为一项治疗手段,其技术远未成熟,仅被证明对于非常少的疾病有效,如白血病、烧伤以及骨头修复。若要真正将干细胞技术用于普遍的临床治疗,仍有大量技术难题需要解决。


如果这些实验性的疗法没有通过严格临床试验审查,没有在严格监管下被恰当运用,就难以保证其安全性和有效性。


然而,中国研究者对干细胞临床治疗的热情却比国际同行高得多。一位干细胞基础研究者透露,早在2001年,就听说有医院收费进行干细胞临床治疗,但当时主要针对的是运动神经损伤等疾病。而自2008年以来,干细胞治疗糖尿病成为热点。


中国已是糖尿病大国。2010年3月《新英格兰医学杂志》的一篇文章称,中国有9200万糖尿病患者,这意味着中国20岁以上成人糖尿病患病率达9.7%;此外还有1.48亿糖尿病前期患者。


短短几年间,干细胞移植已在中国形成供需两旺的临床治疗市场,有着从供货到消费的完整产业链,不同规模的医疗机构参与其间。


2009年,卫生部将干细胞技术归入“第三类医疗技术”,指其“涉及重大伦理问题,安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证”;并要求,若用于临床治疗,须经卫生部审批。


然而,媒体从中国医学科学院等五家具体负责审评的机构获知,迄今为止,除造血干细胞治疗血液病,尚未有任何一家医疗机构的干细胞治疗得到受理和审评。


那么,市场上如火如荼的干细胞治疗,何以越过监管的门槛而生存?

“挑战”胰岛素疗法


“从来没有人告诉我,他们只是在做临床研究。”湖北患者张志迅说


用中文在互联网上输入“干细胞治疗”等关键词,就会搜索到设立在不同医院、名目众多的“干细胞治疗中心”,如“世界干细胞治疗中心”“干细胞治疗亚洲干细胞网”。这些中心声称,已能通过干细胞移植治疗糖尿病、肝病、脑萎缩、帕金森病、自闭症、神经性耳聋、脑瘫等多种令医学界束手无策的疑难杂症。


几乎每家医院的干细胞治疗中心,都主动将电话号码公布在网上,随时接受咨询。就诊程序也非常便捷,只要事先通过电话咨询,往往无需挂号。


这些干细胞治疗中心也常有别于医院的其他科室,颇有几分神秘色彩。


1月27日,媒体来到455医院内的干细胞楼。一楼是候诊大厅,四周有四五间诊室。二楼、三楼挂着“国家干细胞工程技术研究中心医学转化基地”的铜牌,输入密码才能进入。


许多患者都被该医院对疗效的介绍所吸引。455医院干细胞中心的网站称:“上海解放军455医院干细胞治疗中心利用异体脐血干细胞移植治疗糖尿病……95%以上的患者效果明显,摆脱了对胰岛素的依赖。”


倘若此言不虚,这将极大地挑战全球糖尿病学专家的权威——迄今为止,胰岛素疗法仍是糖尿病患者维持生命和控制高血糖的普遍治疗手段。


2010年2月,在通过热线电话联系了455医院后,58岁的宜昌工程师张志迅下定决心前往治疗。他事后回忆,“当时像着了魔一样”,“接电话的人很有技巧,很了解病人心理”。但是,治疗最终毫无效果。


一些曾经在北京航天中心医院治疗的患者也有类似经历。该医院在2009年起推广“自体外周血干细胞移植治疗糖尿病”。媒体致电北京航天中心医院,对方称,2009年至今,已为近1000位患者进行了治疗,“安全、有效”。对方更表示医院获得了北京市卫生局的资质,但并不解释其资质的具体内容。此后媒体在北京市卫生局,并未查到其获得临床治疗资质的证明。


455医院的宣传资料则显示,国家干细胞工程技术研究中心上海医学转化基地建成于2009年11月,当时被称为国内外首家集科研、学术、医疗为一体的干细胞工程技术临床转化基地,由全国政协常委、国家干细胞工程技术研究中心主任、中国医学科学院血液学研究所研究员韩忠朝领衔,其专家委员会由巴德年、王振义、吴祖泽和J.Caen等八位中外院士组成。


但吴祖泽院士在接受媒体采访时表示,他和王振义等其他几位院士只是去455医院开过一次学术会议。对于如何成为这家机构的专家委员会成员,吴祖泽并不清楚。而韩忠朝对媒体表示,双方的确曾有过合作,“在那里搞过临床转化研究”,但“基地运转不大好”,双方“没有很好配合”。


455医院医务处主任徐茂则对媒体表示,干细胞移植中心所做的是“应用和转化医学”,就是一方面是把技术转化为临床,另一方面提供临床服务。当媒体要求455医院出示相关资质证明时,该中心主任孙麟出示了一本介绍该中心的画册,其中只印有一份解放军总后勤部卫生部准许其开展临床研究的文件。


“从来没有人告诉我,他们只是在做临床研究。”患者张志迅说。


按国际惯例,临床研究不但不收取患者费用,甚至还向受试者支付昂贵报酬。中国干细胞临床治疗,则以向患者大笔收费的方式开展,少则5万元,多则10多万元甚至更高


事实上,临床研究和临床治疗是两个完全不同的概念。


根据国际惯例,一项新的医疗技术在大规模临床治疗之前,至少需要经过动物试验和临床试验两个阶段。只有充足的证据证明其优于既有的疗法,且在安全性、有效性和医学伦理上都无问题之后,新疗法才能应用。


除了造血干细胞技术,卫生部尚未受理、审批过任何干细胞临床治疗。“现在所有的干细胞治疗,都是在研究,没有到应用阶段。”自上世纪70年代起即致力于造血干细胞研究的中国科学院院士、前军事医学科学院院长吴祖泽说。


也正因为此,众多宣称疗效显著的医疗机构,其收费不菲的干细胞治疗,其实是绕开对临床治疗的监管,以“临床研究”的名义来开展。他们在宣传时,从不提“研究”或“试验”二字。


在中国,对药品的临床研究,尚有严格的规范。国家食品药品监督管理局于2000年印发了《药品临床研究的若干规定》,要求其遵循《药品临床试验管理规范》。一个新药应用于临床之前,要做一期、二期、三期临床试验。


但是,有别于药品,中国对于医疗技术的临床研究,目前并未制定明确的监管规范。


卫生部已发布的规章制度中,惟一涉及医疗技术临床试验管理的,是于2007年1月11日起施行的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》。该办法只对医疗技术临床试验的伦理审查作了泛泛规定。很大程度上,这仍然取决于医院和医生的自律。


2009年,卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》,明确国家建立医疗技术临床应用准入和管理制度,卫生部称之为“填补了我国在医疗技术准入管理领域的空白”。


但事实上,这一办法并未起到作用。医疗技术的监管细则,目前仍处在空白模糊地带。对于医疗新技术的临床试验,该办法第五十九条指出,“第三类医疗技术临床试验管理办法由卫生部另行制定。”但迄今为止,相关法规仍未出台。


按国际惯例,要对一项医疗新技术进行临床试验,首先需要通过动物试验初步评价安全性和有效性,根据评估结果确定是否开展临床试验;立项后在监管部门注册备案,在试验前告知风险并对志愿者进行筛选,试验过程中严密监控,试验后对患者定期随访,这些都是必不可少的环节。但在媒体调查的几所医院,这些环节几乎均被省略。


一患者亲属问及北京航天中心医院干细胞手术的效果和风险时,该工作人员劝说道:“不用考虑风险,最坏的结果就是没有效果。只需要考虑两点,一是费用能不能接受,二是如果无效能不能接受。”


前文提到的大连患者于双凤,在交了7万元治疗费后,开始接受455医院的治疗。方法就是向其体内多次注射异体干细胞。护士们拿来一些没有任何生产信息标注的干细胞袋给她“输液”,之后包装袋被小心地收走。


第一次注射时,于双凤确实曾有“眼睛变亮”的感觉,但第二次接受注射不久,于双凤开始高烧、怕冷、口渴、视力模糊,当晚甚至出现了昏迷,直到两天后才退烧。回大连后,于双凤两次因视力模糊入院。


湖北患者张志迅如今对455医院的治疗有颇多疑惑:“我愿意做自体干细胞移植,他们说我年龄大了效果不好,要做异体移植;做异体移植,他们却收取自体移植费用上万元;他们说干细胞是国家干细胞研究所的,但是又收取检验筛选净化费几万元。”


因为治疗未见效果,张志迅和于双凤都认为自己“上当”了。多位接受干细胞治疗的糖尿病患者都有同样的表示。


但相比29岁的浙江金华患者洪淳,他们还是觉得幸运。2010年7月5日下午,1型糖尿病患者洪淳,独自一人在455医院进行了干细胞移植手术,即通过静脉输入干细胞。手术后医院未安排住院,洪淳独自离开。7月6日,洪淳出现头晕和恶心的症状,当日下午来医院要求住院,医院对洪淳进行留观,但未作任何检查。症状仍未缓解的洪淳于7月7日上午离开医院,准备赶回老家金华治疗,途中病情加重,被送往杭州武警医院重症监护室。7月9日晚,洪淳因脑组织大面积死亡而去世。


在患者们看来,这些提供干细胞治疗的医院更看重的是金钱。按国际惯例,一般临床研究不但不能收取患者费用,甚至还要向受试者支付昂贵的报酬。与此相反,中国的干细胞临床治疗,几乎一开始就以向患者大笔收费的方式开展。目前,各类机构治疗的花费少则5万元,多则10多万元甚至更高。


“生物谷”网站总经理杨春曾对国内干细胞治疗进行过调研。他透露,从细胞的来源、制备到对病人的营销、治疗,目前的干细胞治疗已经形成了完整的产业链。


“干细胞治疗成本非常低。”他透露,现在常用的异体干细胞来源是脐带血,有专门的人员负责采集脐带血,接下来又有专门公司对其进行细胞培养、制备,专门的公司负责建实验室,专门的医院负责治疗,“每一个环节都是盈利性质的”。


除了各类医院自行开展的干细胞治疗,另一种广受关注的治疗模式以深圳的生物高科技公司“北科生物”为代表。它向医院输出自己的干细胞产品和治疗技术,还向医院派驻讲解员,在患者来到医院的时候给他们介绍干细胞疗法,然后按照一定的比例与医院分成患者的治疗费用。近年来,英国《自然》杂志多次对这一模式提出批评。


杨春还透露,各类医院的干细胞治疗中“60%-70%”均采取这样的模式。


囿于技术的成熟度和应用的安全性,各国对干细胞临床研究和治疗的审核比基础研究更为谨慎。但中国医生的热情比国际同行高得多


对于大多数人甚至是医学界而言,干细胞治疗还是一个年轻的名词。若要真正将干细胞用于临床治疗,仍有大量技术难题未能解决。


目前,世界各国医学界都不惜投入人力财力,期望早日破题。劳伦斯·戈德斯坦透露,在美国和欧洲,有许多机构正在进行干细胞临床试验,大多数处于一期临床试验阶段,也就是在做有关安全性的测试,仅有少数开始进入测试有效性阶段。


在美国等国,干细胞临床试验像新药临床试验一样,通常也分三个阶段,三期试验通过后才谈得上临床应用。


囿于技术的成熟度和应用的安全性,各国对于干细胞临床研究和治疗的审核,要比基础研究更为谨慎。但在中国,却是另一番景象。


监管空白的存在,客观上鼓励了医院“大胆尝试”。本应建立在临床研究基础上的干细胞治疗的发展,最能显示出“中国速度”。


2004年9月,英国贸易工业部专家小组考察中国、韩国和新加坡的干细胞研究状况后称,韩国科学家似乎不那么急于走上临床,而中国很多科学家急切地希望在临床实践得到应用。该小组的专家感慨:在中国,将实验室技术应用到临床显然比在西方容易得多。


国家干细胞工程技术研究中心主任、中国医学科学院血液学研究所研究员韩忠朝表示:“最先开始开展这些治疗项目的,是部队医院,当时国家也没有这方面的法规,后来越来越多的医院,大多是一些小医院,为了吸引病人,也纷纷开展这样的项目。”


像455医院这样的部队医院,对干细胞临床治疗之所以更为“热情”,又与其相对独立于其他医院的管理体系有关。在中国,地方医院和解放军医院分属两套机构管理,前者由各级卫生行政部门管理,后者则由总后卫生部管理。尽管总后卫生部对医院技术方面的管理也要参照卫生部的相关文件,但因两者并无隶属关系,卫生部的监管只是一种“软约束”。军队医院无需遵循其他医院属地化管理的原则,实际上基本脱离地方卫生行政部门的管辖。


湖北患者张志迅,他在治疗无效后,曾给上海市卫生局、卫生部、科技部、中纪委等写信反映情况。上海市卫生局回应称:该院为军队医院,不归上海市卫生局管。

惟一的“打假宣言”


中华医学会糖尿病学分会曾发布声明,认为“干细胞治疗糖尿病尚处在临床应用前的研究阶段”,不建议将其作为常规临床实践,且临床研究不应收取相关费用。


在韩忠朝看来,近两三年以来,干细胞治疗已是遍地开花。然而,这些大规模临床应用并不符合国际上认同的临床试验规则。


2009年,前卫生部科技教育司副巡视员于修成等人,以“干细胞”为关键词,在2004年-2008年底国内外公开发表的中英文文献中,共检索出干细胞相关文献近5000篇,除近4000篇属于基础研究,906篇关于人成体干细胞临床应用研究论文中,超半数出自中国学者。


但于修成在分析文献检索的结果后认为,从临床研究的角度来看,“符合临床流行病学和循证医学的试验设计案例很少,分别只发现1篇中文和6篇英文荟萃分析,仅有26篇中文和18篇英文随机对照临床试验研究报道,而且大样本随机对照试验结果更是凤毛麟角。”

媒体也对455医院及北京航天中心医院的论文进行检索。两家宣称已对上千名患者进行过治疗的医疗机构,未能给出总体的疗效数据。


455医院有关干细胞治疗糖尿病的论文主要有7篇,论文均发表于2010年,作者包括景华、张金元等人,均供职于中国人民解放军第455医院干细胞移植中心。7篇文章中,3篇是文献综述,3篇是对两个2岁病例的回溯性研究,另一篇是临床经验总结。而北京航天中心医院并无相关论文发表。


“既然已经大规模开展临床治疗,如果是以研究为目的,为何不见有质量的研究性论文发表?”一位糖尿病领域的研究者说。


事实上,即使从全球范围看,也鲜有论文能够确切证明干细胞对治疗糖尿病有疗效。2010年底,中华医学会糖尿病学分会发布《关于干细胞治疗糖尿病的立场声明》(下称《声明》),认为“干细胞治疗糖尿病尚处在临床应用前的研究阶段。因此,不建议将干细胞移植治疗糖尿病技术作为常规的临床实践”。《声明》特别指出,临床研究不应收取相关费用。这是迄今为止,中国医学界向炙手可热的干细胞治疗发出的惟一的一份“打假宣言”。


这份《声明》进一步分析说,尽管已有的研究能够显示出干细胞治疗糖尿病的潜力,但它们在设计上均存在明显的局限性。例如,均为单中心、自身前后对照的研究设计,样本量较少,且尚无长期有效性和安全性的数据。研究结果尚不能肯定回答干细胞治疗的有效性和安全性,也无法确定与目前的胰岛素治疗相比是否具有明显的优势。


但是,这份《声明》并未得到太多回应。而在网站或各种宣传资料上,多家高调宣传干细胞治疗的机构,继续以患者的个案表明治疗的有效性。比如,在“中国干细胞治疗中心”的网页上,“病例介绍”中都是不明国籍人士——“Mathieu 脊髓损伤”“Dinh 帕金森病”“Juhaina 遗传性共济失调”等。


中国社会科学院哲学研究所研究员、卫生部医学伦理专家委员会委员邱仁宗认为:“这些个案说明不了任何问题。”他指出,很多医院将病人的主观感觉作为宣传材料,是不恰当的。“一种疗法要有证据才能推广。病人的感觉、医生的感觉都不能成为证据。只有科学的方法,也就是要随机、对照试验才得出证据。一种新技术、新疗法只有通过这样的方法,证明比原来的疗法好,才能得到应用。”


邱仁宗指出:当前诸多医疗机构越过临床试验阶段,就是因为利益驱使。“说到底,是医院和医生都想多挣钱,不顾病人安危开展未经证明的治疗。”

多重风险


“目前还没有报道大规模的不良事件,但是这些问题一旦引爆,将极大冲击中国的干细胞研究和可能有很大前景的干细胞产业”


对于绝大多数疾病而言,利用干细胞治疗不仅疗效不能确定,风险也同样未知。


在世界范围内,“干细胞旅游”也风靡一时。国际干细胞研究的权威组织——国际干细胞研究学会指出,很多医疗机构或“江湖诊所”为了获取高额利润,宣称可向患者提供未经认可的干细胞疗法,能治疗甚至治愈几乎任何疾病,并在网络上发布大量广告,吸引境外患者。


在这个“干细胞治疗旅游”的路线图中,中国是接受境外旅游者最多的地方。“干细胞治疗旅游”的火热与其间的隐患,促成国际干细胞研究学会于2010年建立网站,除了给专业研究者提供帮助,也向公众提示有关风险。


该组织多次提示,要使干细胞治疗成为一项安全有效的治疗方法,仍然有大量的研究工作有待完成;那些在世界各地打出广告,声称能够用干细胞治病的医疗机构,存在安全风险。


风险之一,来自治疗的副作用尚难预料和控制。以糖尿病为例,中华医学会糖尿病学分会强调,“干细胞治疗糖尿病尚存潜在的安全性问题”。已有的动物实验显示,多种干细胞都可能会导致肿瘤发生;有些干胞移植治疗后仍会出现免疫排斥反应,终身使用免疫抑制剂可能会给接受移植治疗的患者带来明显的不良反应等。


还有更直接的风险。“干细胞是否符合伦理规范?来源是哪里?打进去的东西是不是干细胞?培养出来的东西是否经过鉴定?这些都是风险所在。”卫生部伦理委员会委员、前世界卫生组织副总干事胡庆澧说。


湖北患者张志迅就对其所输入的干细胞心存疑虑,“干细胞袋上没有条码,没有生产商,包装袋也不让我拿走。究竟输的是什么?”


当前各种干细胞治疗中,干细胞的种类各有不同。比如同样治疗糖尿病,455医院用的是异体脐血干细胞,形似输液袋;北京航天中心医院则使用的是自体外周血干细胞,需要抽取患者血液,经纯化后再回输到患者体内。


“生物谷”网站董事长张发宝博士透露,常用的异体干细胞来源是脐带血,可通过两种途径获得:一种是现有的商业性脐带血库,另一种是直接从医院收购。对于后一种,他表示,“有没有人会去检查脐带的供体,也就是产妇自身的健康状况?如果她感染了某些病毒,那么由此培养出的干细胞也可能会受到污染。”


他还透露,因当前技术有限,尽管异体干细胞液体能包装为输液袋形态,但并不能像输液那样长期保存。“有病人需要,就通过飞机空运。”他说,“运输过程中同样有可能受到污染。”


治疗方案本身也具有明显的试验性质。比如,同样治疗糖尿病,上海455医院采用的是静脉输注;北京航天中心医院需进行介入手术,即将干细胞从大腿动脉导管注入。而山东省交通医院运用干细胞治疗自闭症时,则是将干细胞通过腰部穿刺进入。


对此,韩忠朝分析说:“临床方案是不是合适,治疗效果的评价标准是不是合适,用一次还是多次才有效,这些事情现在都不清楚,需要开展三期临床试验进行论证。”


治疗流程同样蕴含风险。以前述浙江患者洪淳之死为例,一位医生推测,其反应属于“超敏反应”,也就是身体对于外来细胞产生了异常、过高的免疫应答。如果能得到及时有效的治疗或可以避免死亡。在他看来,医院未要求洪淳在治疗后留院观察,是一个重大失误。


对于成熟的医疗技术,医学界一般已经形成了固定的临床治疗指南。比如,一项手术后患者需要留在医院接受观察,查看会否发生术后感染等不良反应。这样的“指南”同样建立在大规模的临床试验基础之上。


从更宏观的意义上来说,风险来自于对干细胞研究领域前景的担忧。目前,张志迅等坚信干细胞治疗是“骗术”的患者正在陆续走上维权之路。一些仍在干细胞基础研究方面寻求突破的中国科学家,纷纷对过早进行干细胞临床治疗表达疑虑。


以《自然》杂志为代表,国际科学界也多次对于中国干细胞治疗的“过热”提出批评,认为中国干细胞领域的研究将因此受到损害。


对于糖尿病学分会的前述声明和众多批评,医学界也有不同的声音。“干细胞研究需要宽容的环境。”一位干细胞临床研究者说,“医学领域的任何一次进步都伴随着风险。”


但“全球医生组织”中国代表时占祥认为:“假如干细胞临床研究和治疗像中国这样开展,会为将来干细胞临床应用蒙上阴影。


更可惜的是,那会使中国干细胞专家们在部分客观的临床研究性观察中获得的成绩前功尽弃。”


在张发宝看来,“目前还没有报道大规模不良事件。但是这些问题一旦引爆,将极大冲击中国的干细胞研究,以及可能有很广阔前景的干细胞产业。”


糖尿病学分会声明的主要起草人、南京鼓楼医院内分泌科主任朱大龙说,当前迫切需要的,不仅是科学家的道德自律,而且是“政府必须想办法弥补监管空白”。

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