【前沿】意外之喜!AZ抗癌新药奥拉帕尼可扩展适应证
虽然抗癌新药奥拉帕尼(olaparib)起初是针对罕见的遗传性乳腺癌和卵巢癌开发的,但是该药也可能会为更多的癌症患者提供帮助。 
2015-4-28 14:11:44
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本文转载自美国《科学》杂志官网,胡德良译



一项小规模临床研究表明:虽然抗癌新药奥拉帕尼(olaparib)起初是针对罕见的遗传性乳腺癌和卵巢癌开发的,但是该药也可能会为更多的癌症患者提供帮助。晚期前列腺癌通常是致命的,而这种新药可以使其中三分之一男性患者的肿瘤停止增长。不久前,研究人员在宾夕法尼亚州的费城举行了美国癌症研究协会(AACR)的年会。在年会上,研究人员报道说:几乎所有对药物有所反应的这些患者在他们的肿瘤中都有相关的基因突变,这表明该药物正在靶向作用于常见的细胞突起。

该药物能够阻断一种叫做“聚ADP核糖聚合酶(PARP)”的酶,这种酶可以帮助细胞修复一种特定类型的DNA损伤。肿瘤学家们主要检测了PARP抑制剂在天生就有BRCA1或 BRCA2基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中的表现,而这两种基因是跟癌症相关的著名基因,它们的突变不但增加了妇女罹患乳腺癌和卵巢癌的风险,也增加了男人罹患前列腺癌的风险,原因是这些突变会致使某些蛋白无效,无法修复造成额外致癌突变的DNA损坏。但是两种基因的瑕疵使肿瘤细胞容易遭受PARP抑制剂的攻击,因为这种抑制剂还能够进一步破坏肿瘤细胞DNA的修复机制。这种组合效果使肿瘤细胞不能修复对DNA的破坏,然后肿瘤细胞就会死掉,这种观念被称为“合成致死”。

2014年12月,首款PARP抑制剂——阿斯利康公司(AstraZeneca)的奥拉帕尼通过了美国和欧洲的审批,用于为遗传性BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌患者提供治疗。

但是在临床试验中,一些没有这种突变的癌症患者用药后也发现自己的肿瘤缩小了。癌症研究所和皇家马斯登NHS信托基金会都位于英国伦敦,同时供职于这两个单位的约翰·德博诺(Johann de Bono)领导一个研究小组对此展开研究。他们认为,这些病人在其他DNA修复基因方面出现了继承失误,或者是在肿瘤形成或生长过程中获得了BRCA基因或其他基因的突变。三年前,在大规模的测序工程中发现,这样的DNA修复基因缺陷在晚期前列腺肿瘤中也很常见。

为了验证这种假设,德博诺及同事接受了阿斯利康公司的独立资金支持,将这款新药用于50名转移性去势抵抗前列腺癌患者中。本来,一些药物能够阻断促进前列腺癌发展的激素,但是转移性去势抵抗前列腺癌意味着这些患者的肿瘤对于这些药物不再有任何反应。对参与者进行了三个方面的有效反应测量:病人血液中的肿瘤细胞水平下降,血液中前列腺特异性抗原生物标志物水平下降,成像扫描显示出的肿瘤缩小。在试验中坚持下来的49名男性患者中,33%(16名)的患者对这款新药在某一方面有所反应。德博诺实验室临床研究员华金·马特奥(Joaquin Mateo)在这次AACR年会上报告说:当研究人员对这些病人的肿瘤DNA进行测序之后,他们发现自己的预感是正确的——在16名对药物有所反应的患者中,14名患者肿瘤的十几个DNA修复基因中有一个或更多的基因发生了突变;而对药物没有反应的患者中,只有两名患者拥有这样的基因突变。同时,三名对药物有所反应的患者拥有遗传性BRCA2突变,四名患者的BRCA2基因有了明显的新生突变。多数患者对这种药物的反应至少持续了6个月,其中4名患者的反应超过了一年;相比之下,没有发生这种突变的患者通常在3个月的时间内就会出现病情恶化。

德博诺研究小组称:尽管基因测试已经开始用来确定某种药物对于几种类型的癌症是否奏效,但是研究人员发现这是首次针对前列腺癌进行的测试。奥拉帕尼可能为这些患病的男人提供了一种新的选择。马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学前列腺癌研究人员威廉·纳尔逊(William Nelson)说:“试验表明这种药对前列腺癌具有不凡的疗效。”他还说道:利用基因测试来确定哪些前列腺癌患者会受益于奥拉帕尼,前景是非常广阔的。

德博诺研究小组说:研究结果还表明,患有卵巢癌或乳腺癌的妇女,即使没有遗传性BRCA突变,只要她们的肿瘤中拥有DNA修复基因突变,仍然可能会对PARP抑制剂有所反应。波士顿市达纳-法伯癌症研究所的厄休拉·玛图洛尼斯(Ursula Matulonis)在AACR会议上提交了一项针对奥拉帕尼联合另外一种药物治疗乳腺癌和卵巢癌的研究成果。她在新闻发布会说,她的研究小组计划利用病人的活体检材进行DNA测试,以便研究患者对PARP抑制剂出现反应的可能性。

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