百时美施贵宝:大药厂瘦身记
百时美施贵宝如何成为全世界最热门的著名制药公司?它收缩……收缩……再收缩。大部分大型药企应该效仿的是辉瑞模式?还是施贵宝模式? 
2014-10-13 13:33:08
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Erika Fry

文/Erika Fry 译者:钱志清 本文转载自财富

去年夏天,百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)财务总监查理·班克罗夫特(Charlie Bancroft)的脑海里产生了一个大胆的想法:百时美应该放弃糖尿病业务。

多年以来,百时美一直在花大力气研究这种疾病的治疗方法。为了开发安立泽(Onglyza,沙格列汀片)和达格列净(Forxiga)这两种治疗二型糖尿病的药物,公司几乎花费了15年时间。为了帮助它们实现腾飞,百时美甚至与英国的竞争对手阿斯利康(AstraZeneca)合作,因为阿斯利康拥有一流的基础护理销售队伍。

2012年,这对搭档进一步深化在糖尿病领域的合作,以70亿美元的巨资收购了Amylin公司,因为该公司生产的两种药物拥有更光明的发展前景。截至2013年,百时美公司的5种治疗糖尿病的药物创造了16亿美元的销售额,虽然不算太高,但是却占到了公司营业总额的10%。鉴于美国食品和药品管理局(FDA)有望在几个月内批准销售达格列净,因此这个占比几乎肯定还会进一步提高。公司传达出的信息自始至终都是一致的:在年度报告、盈利会议,以及新闻发布会上,百时美大肆宣传,糖尿病是公司最重要的医药关注点之一,而且也是公司未来发展的关键。

当然,这是一个值得为之奋斗的目标。二型糖尿病是一种非常严重的、危及生命的病症,通常要求密切观察而且每天都要治疗,美国大约有2,600万名二型糖尿病患者,全世界大约有3.15亿名二型糖尿病患者,因此市场对新一代疗效更好的药物的需求非常迫切。此外,无论从任何标准来看,这样的数字都不容小觑,糖尿病也因此成为了制药厂商眼红心热的目标。据信息服务公司IMS Health统计,2013年该领域的价值接近540亿美元,而且在2020年之前有望保持两位数的增长速度。

这就是百时美公司的财务总监想要放弃的业务。外表精干、和蔼可亲的班克罗夫特在百时美公司工作了30年,他从财务部门的毛头小伙子,一直做到了最资深的财务高管,他完全明白这个主意听上去有多疯狂。“大部分制药公司都不会剥离制药业务。”他说。

当他把自己的主意告诉百时美公司的CEO兰贝托·安德烈奥蒂(Lamberto Andreotti)时,安德烈奥蒂并没有表现得太兴奋。但是班克罗夫特非常了解他的老板。他们从本世纪初就开始密切合作,当时身为意大利总理之子的安德烈奥蒂刚刚加入公司的欧洲肿瘤学部门。“他说不行那就绝对不行。”班克罗夫特说。“也就是说,你必须拿出更有说服力的依据。”

到了12月,更有说服力的依据出现了。糖尿病是一个巨大的市场,但也是一个成熟的市场,因此必须具备庞大的销售资源,但是它的回报率往往又非常低。这个细分市场是百时美公司“基础护理”业务最后的阵地,目前百时美已经把公司的未来寄托在特殊药物上,这是一个高风险、高回报的领域。事实上,公司已经从一种药物身上发现了金矿,许多人都表示,这种药会彻底改变我们与癌症作斗争的方式。此外,安德烈奥蒂说:“它的价格也合适。”

百时美宣布,它以27亿美元的价格把旗下的全球糖尿病业务卖给阿斯利康,如果再包括专利费和重要的付款,这个数字将升至40亿美元以上。“我们对宣布这则消息感到有些担忧。”自2010年开始担任CEO的安德烈奥蒂说。“从一家大型制药公司的角度来看,这不太合乎情理。当我第一次向董事会宣布这个消息时,他们盯着我的眼神仿佛……”他大张着嘴巴,表情就像是刚刚看到了喜马拉雅雪人。

市场的反应却截然不同,公司的股价飙升至5年来的新高。截至今年2月,当这项交易完全落实时,百时美已经完全精简至近些年来的最小规模,员工减少了1.8万人,生产工厂的数量大约只有2007年的一半。与此同时,公司在华尔街的价值飙升至820亿美元,近3年的年回报率升至19.9%,而纽约证交所的医药股指数(Amex Pharmaceutical index)的回报率为14.4%。

趋势稍纵即逝。当以销售额计算的全球第四大制药公司辉瑞(Pfizer)急不可耐地向第九大制药公司(正是与百时美分道扬镳的阿斯利康)大献殷勤时—辉瑞在去年5月提出了大约1,200亿美元的天价嫁妆—如果没有注意到一个规模更大的变化正在席卷整个制药行业,那也情有可原。这个变化就是大型制药公司正在瘦身,而且这还是有意为之。

5月,默沙东(Merck)剥离了消费者健康业务。4月,赛诺菲(Sanofi)出售了价值近80亿美元的成熟药(mature drugs)业务。就在前一个月,百特(Baxter)宣布公司正准备一分为二。雅培(Abbott)把AbbieVie拆分出去。即使是强大的诺华(Novartis)也在打造其癌症治疗业务时,裁减了4个部门,它是仅次于强生(Johnson & Johnson)的全球第二大制药公司。没错,大部分著名制药公司希望效仿的并不是辉瑞模式(公司在今年的《财富》美国500强中排名第51位),而是百时美施贵宝模式(第176位),公司2013年排名第158位,2012年排名第134位。嘿,会一切顺利吗,谁知道呢?明年的名次有可能更低。

瘦身计划制定

这次变革已经酝酿了很长时间,它是在2006年9月的某一天突然启动的,当时吉姆·科尼利厄斯(Jim Cornelius)从家乡印第安纳波利斯(Indianapolis)飞赴纽约市(New York City),参加百时美公司的董事会会议。

科尼利厄斯曾经担任Guidant公司CEO,他于2005年加入百时美董事会,由于这是一次例行会议,因此科尼利厄斯甚至没有想过要带上换洗的衬衫。但是当天下午的日程安排得满满当当。百时美一直是在联邦政府督察员的监督下运营,这也是一年前公司与克里斯·克里斯蒂(Chris Christie,当时是新泽西州联邦检察官)协商的结果,因为政府指控公司存在不当的会计处理行为。现在,督察员对百时美的高管与加拿大Apotex公司的谈判提出了质疑,Apotex正计划以百时美公司的“镇山之宝”—抗血栓药波立维(Plavix)为蓝本,生产仿制药。百时美公司的管理层在没有与董事会进行充分磋商的情况下,提出向Apotex支付一定费用,以推迟仿制药的生产,这个情况引起了联邦督察员的担忧。

最终,这次努力付诸东流。Apotex在半年内向市场上供应了大量的抗血栓的仿制药。据百时美公司的年报显示,在美国法官下令制止这种大肆供应情况之前,公司已经至少损失了12亿美元。

这次重大失误让CEO彼得·多兰(Peter Dolan)丢官罢职。9月12日凌晨一两点左右,科尼利厄斯接任公司CEO一职。不过,他接手的实际上是一个烂摊子。

科尼利厄斯在纽约的时代-华纳中心(Time Warner Center)租了一套公寓,就在楼上一两层的一间会议室里,这位临时CEO向百时美的高级管理层阐释了他的观点:“一个迷你版的强生公司”在过去“把战线拉得太长”,以至于它再也无法胜任任何工作。本世纪初,公司因为研发失误而落后,其中最著名的莫过于Vanlev,这个治疗高血压的著名药物一度被宣传为绝对不能错过的重磅产品,但是后来它居然连FDA的审批都没有通过。

紫杉醇(Taxol)曾经是癌症治疗药物中的翘楚,但是百时美在开发其继任者方面却毫无建树。据说,公司计划阻止仿制药与紫杉醇竞争,它在全国的50个州提起法律诉讼。[为了达成和解,百时美支付了1.35亿美元,此外还支付了5.35亿美元与围绕抗焦虑药布斯帕(BuSpar)出现的诉讼达成和解。]接下来就是它与声名扫地的ImClone公司之间的关系,这家生物技术公司开发出了治疗结肠癌的革命性药物爱必妥(Erbitux)。百时美为这家公司投以巨资—但是很快公司就发现,当ImClone的CEO因为内幕交易而身陷囹圄时[同行业的重磅人物玛莎·斯图尔特(Martha Stewart)也因为此事而被拘禁],百时美成为小报争相报道的对象。

除了各种丑闻之外,为那些营业额占百时美制药收入一半的药物做出的专利保护努力不是被停止,就是遭到破坏。一个流传越来越广的传言是,科尼利厄斯已经制定计划,要把公司卖给赛诺菲,这家法国制药公司曾经与百时美合作开发波立维。百时美位于新泽西州普林斯顿(Princeton)的办公室走廊里,到处都有人在紧张地议论关于员工“正在报名上法语课”的事。

“当时,大家惶惶不可终日。”科尼利厄斯升任CEO后,出任公司法律顾问的桑德拉·梁(Sandra Leung)说。“突然间,我们有了一位谁都不认识的新CEO。而且他给我们出了个难题,要求我们想别人所未想。大家都不清楚公司最终会走向何方。”

科尼利厄斯对此也是一头雾水。所有事情都拿出来讨论。翌年,这位CEO与他的心腹认真研究了所有问题,从塑造百时美为专门从事研发的组织,到把公司搬迁至湾区(Bay Area),几乎无所不包。他说,气氛非常紧张,从早到晚的战略会议结束后,科尼利厄斯经常感到头疼不已,尤其是当他与那些坚持走规模化、大型化的老路线的高管发生争执的时候。更让他感到错愕的是,百时美的大部分管理人员都没有意识到,公司是全行业中最不赚钱的。

截至2007年12月,科尼利厄斯与时任首席运营官的安德烈奥蒂制定了一个计划。百时美要……瘦身了。

百时美的前世今生

公司的战略手册中从未有过瘦身这个词。1989年,百时美(Bristol-Myers)与施贵宝(Squibb)合并后,它们成为全世界第二大制药公司(不仅如此,百时美的品牌还包括Drano、Windex和Clairol)。两家公司都是保健行业的巨头,而且都拥有骄傲的发展历程:美国国内战争时期,施贵宝曾经为北方的联邦军提供药品,而且还推出了市场上第一款电动牙刷;百时美在第二次世界大战期间为美军提供青霉素,而且还曾经临时管理过帕洛马影业公司(Palomar Pictures),该公司拍摄了电影《复制娇妻》(The Stepford Wives)。无论是之前的独立公司,还是合并后的公司,百时美和施贵宝一直都是由多家公司组成的小型俱乐部,而且自《财富》美国500强排名问世以来,就一直榜上有名。

百时美2013年的营业额为164亿美元,同比下降了7%,但是利润额(约为26亿美元)却飙升了31%。

仅仅瘦身是不够的。敏锐地判断出投资哪些领域才算是百时美最引人瞩目的成绩,换言之,就是一系列它可能真正擅长的疾病治疗。“当时,我们的研发资金远不能满足计划中的产品需求。”科尼利厄斯说,他于2010年退休,但是仍然担任公司董事长。目标是选择市场竞争不太激烈的治疗领域,这样取得医药进步的几率就会大得多,而且还能找到合作伙伴来分担风险和回报。除了糖尿病以外,它还密切关注病毒学(尤其是艾滋病和肝炎)、免疫学(节段性回肠炎和类风湿性关节炎)和肿瘤学等关键领域的制药情况。科尼利厄斯称它们是百时美的“珍珠项链”。

碰巧,这个组合中还包括了一颗罕见的钻石。

如果吉姆·阿利森(Jim Allison)没有在他的Texas Honky Tonk Band乐队吹奏口琴,那他大部分时间都是与他的老鼠待在一起。出生于得克萨斯州艾丽斯(Alice)的阿利森最终来到了加利福尼亚北部—也就是加州大学伯克利分校(UC-Berkeley)—研究小白鼠的免疫系统。为了了解人体抵抗癌细胞的情况,他潜心研究由一群功能不同的异质性淋巴细胞所组成的T细胞,它在鼠类和人类的免疫系统中非常常见。只要是关于科学问题,阿利森就显得直言不讳:是什么激活了它们?是谁或者是什么向这些士兵下令,让它们迅速加入战斗?

1987年,一群法国科学家在T细胞表面发现了凸起的蛋白质,他们称之为细胞毒T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)。许多生物学家确信,这种分子是激活T细胞的信号,它下令攻击病原体或其他入侵者。在很长一段时间里,擅于言辞、胡子拉碴的阿利森一直在思考同一件事,现在阿利森是位于休斯敦的MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)免疫学部门的负责人。

后来,他发现实际情况截然相反[芝加哥大学(University of Chicago)的另一位研究人员也发现了同样的情况]。这种分子不但不是T细胞的激活因子,反而是它的抑制因子,它要求免疫系统停止进攻。阿利森接下来的问题是,他能否解除这种“刹车”功能。阿利森用了一年时间研究可以阻止CTLA-4的老鼠抗体。当他最终取得成功时,他把抗体注入早已植入肿瘤的老鼠的身体。几乎所有老鼠身体里的肿块都消失了。阿利森震惊不已。“你可以除去一样东西,”他惊讶地说,“然后在多数情况下会出现一连串完整的反应和永久性的免疫,这一切着实令人震惊。”

1996年3月,他出版了自己的研究成果,但是感兴趣的人寥寥无几。接下来的两年里,阿利森向生物技术公司和大型制药公司推销自己的研究成果,希望有企业能够开发抗体,以阻止人体内相同的细胞目标生长。

从科学角度来看,这是个相当严峻的挑战。但是阿利森说,即使抛开这些,仅免疫疗法这个概念就很难让人接受。自20世纪初以来,当一位名叫威廉·科利(William Coley)的美国医生用混合细菌来刺激免疫系统对恶性肿瘤做出反应,以治疗癌症病人时,大家对于利用免疫系统与癌症作斗争(参见时间轴附图)的想法兴奋不已。兴奋之余却是大失所望。20世纪70年代,研究人员希望一种名为干扰素的人体免疫物质可以成为治疗癌症的圣杯。(它没能担当起这个重任。)随后在20世纪90年代,许多人开始着重考虑另一种天然蛋白质—白细胞介素-2(interleukin-2)。但是同样以失败告终。

以阿利森的研究为例,他说人们同样完全不相信T细胞天生就可以产生抑制信号。又过了几年,阿利森和两位科学家同事才与位于新泽西州普林斯顿的Medarex公司展开合作。毕业于哈佛大学的尼尔斯·朗伯格(Nils Lonberg)在Medarex公司工作,他不仅发现了如何用人类的免疫基因来改造老鼠,而且还研究出如何从这些真正的人类基因中生产出抗体。

即便如此,这项任务依然严峻。这些人奋战了15个月以上才得到可以控制人类CTLA-4的抗体。他们给它起名为易普利姆玛(ipilimumab)。10年后,也就是2009年,这种药物—后来以Yervoy的商品名出售—将属于百时美施贵宝。就此而言,开发出这种药物的Medarex公司也被百时美施贵宝收归旗下。

百时美公司斥资24亿美元收购了Medarex—制药业分析师常常称之为行业内有史以来最好的收购交易之一—此举不仅让百时美得到了一款新的重磅产品,而且还在蓬勃发展的肿瘤免疫学领域获得了领先地位。

这件事多少有些运气成分。但是百时美公司的高级管理层慧眼识珠,发现了Yervoy(其他公司却视而不见),这才创造出这样的运气。

2000 年,Medarex 公司开始针对新的“CTLA-4阻断剂”展开一期人体试验,接受试验的病人不是患有前列腺癌,就是患有转移性恶性黑色素瘤,后者是一种致命的皮肤癌。如果说有什么不同的话,这次临床试验所引发的疑问(甚至是质疑)远远多于从中得到的答案。“反应的模式有些令人心惊胆战。”百时美的首席科学家弗朗西斯·卡斯(Francis Cuss)说。“人们获得了益处,但并非是传统意义上的益处。”

杰德·沃尔乔克(Jedd Wolchok)是一名癌症医生,同时也是纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering)负责Yervoy临床治疗的免疫学家,他在一名恶性黑色素瘤患者接受治疗12个星期后,认真研究了病人的扫描结果,结果令人大失所望,与其他所有处于这种癌症晚期的转移性患者一样,这名病人体内的肿瘤越来越大,而且癌细胞越来越多。“无论以什么地方的标准来看,这种药物似乎都失败了。”沃尔乔克说。但是就在他宣布这则消息之前,他的病人阻止了他:“不要告诉我现在的情况如何。”他说。“首先我想告诉你,我感觉好多了。”

沃尔乔克怀疑,X光影像结果是否比药物作用缓慢,于是他和病人同意先不采取任何措施,两个月后再复查。当病人返回医院复查时,他几乎已经完全康复了。他一直活到了今天,寿命延长了8年以上,而且没有任何复发的迹象。

这个案例充分显示,临床试验的医生和这种药物的研发人员在评估这种新的治疗方法时要更加耐心。免疫系统有时需要时间调整,而且反应也比传统化疗的结果要慢。好消息是它们持续的时间更长。约翰霍-普金斯大学(Johns Hopkins)恶性黑色素瘤项目主任苏珊娜·托帕利安(Suzanne Topalian)说,尽管大部分情况的原因还需要深入研究,但是人们相信,具有记忆功能的免疫系统可以“接受再教育”,从而以长久的方式认知癌症,它也以同样的方式回忆起很久以前面对病原体时的反应。免疫疗法也有可能让肿瘤变得更大,这并不一定是它们在生长,而是主动免疫细胞让它们发炎了。

行业里的其他公司还没有做好等待结果完全出来的准备。阿利森说,大约10年前,辉瑞根据从Medarex公司授权获得的抗体,开发出一种药物,但是后来因为这种药物不能立即收缩肿瘤,所以放弃了。

当然,最重要的并不是肿瘤萎缩,而是病人的存活率。埃利奥特·西格尔(Elliott Sigal)是百时美公司首席科学家,他于2013年退休,直到现在他仍然能够感到第一次看到存活情况,或者说Yervoy的“生存分析曲线”(Kaplan-Meier)时,从脊背两边冒出的丝丝寒意。兰贝托·安德烈奥蒂也深有同感,他的大部分职业生涯都致力于研究肿瘤学,而且大家普遍认为他是百时美公司内部全力支持2009年的Medarex收购交易的人之一。

这个曲线表明,随着时间的推移,参加不同临床小组研究(接受既定治疗的病人和没有接受既定治疗的病人)的转移性恶性黑色素瘤患者的生存曲线会殊途同归,它既代表了病患面对的悲惨现实,也表明了几十年来困扰药物研发的一个事实。无论他们是否接受药物治疗,10年内的存活率只有10%至15%。

不过,有了Yervoy的帮助,图形会有所不同:在曲线之间是一个微小但是意义非凡的缺口,它表明接受免疫疗法的患者中超过20%的人可以延长寿命。诚然,对于确诊患上这种病症的人来说,这个比例不算高,但它却是真正的进步。

2011年,FDA批准用Yervoy治疗转移性恶性黑色素瘤,它也因此成为第一个可以让这种病的患者延长寿命的药。与越来越多的特殊药物一样[如吉利德(Gilead)公司开发的索非布韦片(Sovaldi),Dendreon公司开发的Provenge,诺华开发的Gleevec,以及百时美自己研发的Sprycel],Yervoy居高不下的售价让许多人愤懑不已。在美国,注射4针Yervoy的成本是12万美元。百时美公司辩称,Yervoy的高售价换来的是寿命的延长,同时也反映了药物研发中的巨额成本。

公众的争议似乎并没有扰乱公司的计划。2013年,Yervoy的销售额为9.6亿美元(对一款上市仅两年,病患人口并不多的药物来说,这是一个庞大的数字),目前公司正在开展的,研究另一种解除免疫系统刹车的药物的临床试验就超过了35个:它就是人们盼望已久的nivolumab,它也来自于Medarex公司的产品系列。

Nivolumab的目标(人们称之为PD-1)与Yervoy截然相反,而且其效果似乎更好、耐药力更强。高盛集团的鲁宾预测,到2020年其销售额将至少达到45亿美元。它已经给转移性恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌领域带来了希望,最后一个领域将为制药行业带来巨大机遇(今年美国死于肺癌的人数有可能达到16万,而死于皮肤癌的患者为1万)。

有鉴于此,行业内原本持怀疑态度的大部分公司,现在纷纷致力于开发以免疫疗法治疗癌症的药物也就不足为奇了。目前,仅围绕PD-1疗法开发的药物就超过了6种,还有许多公司竞相成为首家获得FDA批准的公司。花旗集团(Citigroup)的药物分析师安德鲁·鲍姆(Andrew Baum)指出,总之,未来10年内肿瘤免疫学药物市场的价值将达到350亿美元。“对于这个机遇究竟有多大的问题,我们目前的研究还只是隔靴搔痒。”鲁宾补充道。“它将成为一个巨大的市场。”

截至目前,许多分析师认为百时美会输掉这场比赛,有可能在开发PD-1药物上占据先机的默沙东紧随其后。(事实上,这场竞赛在4月变得白热化,当时百时美公司宣布,今年年底前它将不再设法获得FDA对nivolumab的批准。)

在此,一些行业分析师质疑,百时美不断缩减规模是否最终会成为公司发展的桎梏。在肿瘤免疫学领域—对于大型制药公司而言,这似乎是典型的“生物技术类”细分市场—百时美也许真地需要增加分量才能成为市场领导者。

在4月底举办的百时美第一季度盈利会议上,一位分析师发问,百时美是否具备相应的商业规模在肿瘤免疫学领域开展有效的竞争,尤其是考虑到辉瑞和阿斯利康有可能会合并。安德烈奥蒂据说向来都是和蔼可亲,当时他却变得态度强硬起来,仿佛是被公司不可能奋起直追的暗示激怒了。

“没错,我们做好了准备,而且我们在美国做好了准备,在世界各地也都做好了准备。”他明确地说道。“所以没有什么好增加的了。”

这一点毋庸置疑,大型美国制药公司中规模最小的企业正在准备超越大家的预期。

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