达菲诞生记,罗氏与葛兰素的研发战争(中)
经过了9个月旷日持久的谈判,罗氏与吉利德公司终于在1996年9月30日宣布双方达成协议。作为罗氏一方,获得了GS4104的生产和销售授权。 
2015-4-20 20:09:32
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本文转载自艾美仕

传送门:流感大作战:达菲研发灵感来自“会议海报”(上)

上篇说到,吉列德的科学家比朔夫贝格尔和他的团队,通过成功的设计,创造了GS4104。

这种新的化合物,能够对抗小鼠流感。但是由于小鼠不能出现类似于人类的流感症状,因此难以全面评价药物的作用。

研发团队最终选择了在雪貂身上对该化合物进行实验,因为雪貂感染流感后会出现流鼻涕、咳嗽、目光呆滞等症状。结果实验证实药物有效!同时小鼠、大鼠和狨猴的毒性结果也令人满意。尽管这些结果令人满意,但比朔夫贝格尔清楚,只有在人类身上有效才是真正的好消息。

一个新药从发现到获得上市批准大约需要花费5-10亿瑞士法郎,当然具体数字是开发商的高度商业机密。比朔夫贝格尔估计,研发费用大约三分之二是用于临床研究,研究经费之高,不是一般小公司所承担得起的。因此他和公司管理层都意识到,需要寻找合作伙伴。

“土豪”罗氏出钱买单


1996年1月,吉利德公司就GS4104使用权转让一事开始与几家大型制药公司谈判,其中包括手握大把现金的罗氏制药。在罗氏制药新制定的公司战略中,未来十年打造成为抗病毒药物市场领头羊的目标刚好位列其中,而抗流感药物则恰如其分地符合这一战略目标。

这场谈判持续了好几个月,最后,罗氏组织了一个专家小组评估签署该协议会给公司带来的潜在财务风险。该分子是否能够获得专利?动物实验结果是否能够外推至人类?该分子是否适合大规模生产?每位流感患者服用该药物的花费应该是多少?其他的问题都很容易回答,但是,为了回答最后一个问题,市场研究人员进行了专门的调查,最后得出的数据是50美元。

经过了9个月旷日持久的谈判,罗氏与吉利德公司终于在1996年9月30日宣布双方达成协议。作为罗氏一方,获得了GS4104的生产和销售授权;作为回报,吉利德获得1000万美元的即时付款,并承诺一旦达到中期实验目标,将再获得4000万美元,以及收取上市销售最终利润的一定百分比。

不过,罗氏接手之后面临的局面并不轻松,此时,竞争对手葛兰素收购了惠康,成为葛兰素惠康,而他们的药物GG167已经开始人体试验。罗氏要想迎头赶上,首要任务是生产出人体试验所需足够量的GS4104。



生产环节遇阻,“成药性”受考验


在葛兰素加入竞争之后,谁能成为首个上市的抗病毒药物的竞赛正式拉开序幕。面对葛兰素的咄咄逼人,生产出足够的GS4104用于临床试验成为巨大的难题。

如果应用吉利德公司原来的生产工艺,仅是100克级的生产水平。而从原料到成品需要12步合成反应,并且应用了罕见的毒性化合物以及酸类,而这些酸类原料具有快速分解的性质,极易在生产过程中出现爆炸事故。

因此目前罗氏制药面临的最大问题是解决新药规模化生产。而这一重任落在了罗氏工艺流程研究部的化学家马丁卡普夫的身上。

1997年10月7日,在达成协议后的第7天,卡普夫飞往旧金山。经验告诉他,一种新的化合物起初的高效生产是非常困难的。

许多新的化合物结构非常复杂,它们为工艺化学家提出了大量难题,GS4104也不例外,临床前研究需求量较小,对于诸如原料是否昂贵、工艺是否复杂和危险等问题无关紧要。但随着临床试验的开展,所有的问题都浮出水面。临床需要量以千克计,而最终上市后将以吨计。还有另外一个问题,合成最始原料是奎宁酸,这是一种从金鸡纳树皮中提取奎宁时的副产品。但是,后来发现,全球奎宁酸存量用于大规模生产GS4104都远远不够。

更有甚者,金鸡纳来源于中非,当地政局不稳,将影响原料供应。基于当时的压力,卡普夫及其同事采取了两种策略:为了临床研究,他们仍从奎宁酸合成,另外同时着手一种新的合成方法,以莽草酸为原料。虽然价格相对较贵,但其优势在于可提高合成效率,将合成步骤减少到11步。

另外,物流专家发现,该原料可以从中国以优惠的价格大量进口。后来研究发现还可以应用遗传工程的方法从细菌中提取,这样即使原料供应短缺也不再是制约生产的关键问题。

II期临床险些夭折

在和吉列德达成协议后的一个月,罗氏在英国的韦林开始临床研究的前期准备工作。常情况下,一个新药完成三期临床大概需要7年的时间。但鉴于竞争对手葛兰素惠康此时已经完成II期临床研究,所以罗氏管理层大胆地决定,计划在2000年将该药投入市场。这样临床研究时间和上市许可审评总共也就剩下3年的时间,而审评通常就需要一年时间。

在英国,彭妮·沃德及其团队负责临床研究方案的设计。在决定研究方案及受试者人数时,她将目标锁定在如何获得美国FDA的批准上面。她认为美国是该新药最大的潜在市场,同时她也深知,向FDA提交的申请资料,只需稍加调整,即可用于其它国家的批准申请。

FDA在审批金刚烷胺和金刚烷乙胺时,曾要求药物必须能够至少缩短流感临床症状一天。FDA还想知道罗氏如何评估流感的严重程度和病程,这对于流感这类疾病来说是一件异常困难的事情。

沃德事后回想此事时曾说:“流感是一种主观性很强的疾病,即便是受到病毒侵袭的程度相同,不同人会有不同感受。”为此,沃德约请了全球流感专家齐聚英国,以决定如何对流感进行更为准确地诊断。

经过冗长的会议讨论,他们最终达成了一个“准确”的诊断标准,包括了诸如发烧、关节疼痛、咳嗽、喉咙痛、流鼻涕以及疲惫乏力等14种症状。沃德十分清楚该基于流感症状的准确诊断对于临床研究成功的至关重要性。因为GS4104只是对流感病毒有效,在统计分析时,那些不是真正流感的患者将会计在无效的病例中,这将影响新药真正疗效的评价。因此需要对受试者进行严格筛选,以区分确实患有流感而非普通感冒。

当然,确定流感病毒的唯一手段是实验室检测,虽然当时咽拭子检查已经普遍采用,但患者需要恢复,时间不允许他们这样做。这也是负责韦林临床研究的雷纳特·克罗默所面临的主要问题。

1997年3月11日,周二,第一例健康受试者服下了10毫克的GS4104,标志着临床试验正式开始。I期试验如期进行,非常顺利,剂量逐渐增加,超过正常剂量50-100毫克。结果非常好,GS4104吸收良好,未出现意外的副作用。

按照罗氏和吉利德协议,因受试药物达到中期目标,罗氏再向吉利德支付4000万美元。同时克罗默也紧锣密鼓地开始着手II期临床研究。

III期受阻患者招募

II期临床研究的受试者必须是流感患者,但时,时值五月份,不是流感的发病期,几乎找不到流感患者。沃德决定招募健康志愿者,感染毒力较弱的流感病毒,“人为制造”流感病人。

1997年5月29日,研究主管将浸有A/Texas/36/91流感病毒的棉签依次插入117名志愿者的鼻孔,28小时后,80名受试者服用不同剂量的GS4104,而其他37名受试者已经在感染病毒26小时之前服用了药物,以研究受试药物是否具有预防作用。研究结果表明,新药不但对雪貂有效,同样对人类有效:流感症状消退时间平均为53小时,而未治疗患者是95小时。

前期临床研究一切如愿以偿,但接下来最为关键的III期临床研究结果如何,将直接关系着GS4104能否成功。因为III期临床需要数百例流感患者,难题再次降临到克罗默头上。由于按照方案要求,患者应在流感症状出现48小时内开始服药,而实际上,绝大多数流感患者在症状刚刚出现的时候并不急于就诊,因而难以招募到足够数量的流感患者。

不同于其他用于住院患者的新药研究,很容易在医院病房招募到受试者,流感的爆发时间和地点不可预测。她从全球各地招募了300多位医生参与临床研究。她向每位医生准备了足够的实验室用品和CRF表,虽然她知道他们可能只用一小部分,并对每位医生进行了流感诊断方面的培训。

有关诊断的问题仍困扰着克罗默和沃德,因为即使是那些列出了确切的症状的咨询专家也怀疑,但是,参与研究的专家能否自始至终地严格按照这一诊断标准,准确地区分出流感和普通感冒。由于这一情况可导致研究失败,于是他们又制定了第二套补救方案:受试者只从已经证实流感爆发的地区招募。来自这些地区得具有流感样症状的患者就诊,十有八九是真正的流感患者。按此方案招募受试者,克罗默要求收集参与研究国家的流感活跃程度的准确资料,虽然大多数国家卫生部门对本国流感水平进行监控,但截止进行III期临床研究时,可获得的资料还不是很多。

流感是一种快速流动性疾病,某个地区爆发持续时间月六周左右。要想在此期间招募到尽可能多的患者,招募行动必须快速。为了尽早得知流感爆发,在克罗默的倡议下,罗氏公司对现有的流感早期预警系统提供资助以进一步完善。

他们最后决定,300位参与研究的医生对每位流感疑似患者均进行咽拭子检验,一旦认为患者主诉症状可能为流感的会诊医生数量达到一定水平,且一周内在半径10英里的范围内有2例流感病毒阳性样本出现,克罗默便启动流感警报,24小时内向该地区的医生配发已经储备在该国家的GS4104。因为受试药品有限,当时不可能提前向所有医生配发研究用药。

时间到了1997年11月1日,化学家已经合成了20公斤药品,流感早期预警系统也已启动,参与研究的医生也已各就各位。可谓万事俱备,只待流感。

11月25日,来自温哥华的数据显示该地区流感爆发。于是乎该地区立即行动起来,向每位参与的医生配发药品。然而,事与愿违,流感并没在该地区爆发,最终只有一位患者接受了新药治疗。

直到4月15日,第1355位病例招募完成。但这一数量虽然略低于统计学所期望的要求,但流感季节已经基本过去,他们也只能勉强如此了。老天似乎也在捉弄罗氏的科学家,1997-98年冬季流感不但来得晚,严重程度也比较温和。

每位受试者的一系列研究资料,包括发热时程、咳嗽和流鼻涕等症状、以及有关健康的问卷调查等,寄回英国。在统计结果出来之前,罗氏上下的紧张程度依然不减,因为他们知道,平均5个进行临床研究的药物中只有1个获批。一旦GS4104落在未获批的4个之中,罗氏公司为此付出的数亿瑞士法郎将颗粒无收。

1998年6月21日,全部试验资料收集上来,计算机锁定数据库。几天后,统计结果终于出来了:药物有效!出现流感症状36小时内服用GS4104的受试者与安慰剂组比较,流感消退时间提早约一天半,完全满足FDA的要求。



达菲获批,流感神药问世

半年后,1999年3月24日,罗氏终于向FDA提交了申请。七周后,一辆装有261份符合瑞士注册规范要求的GS4104文件的汽车从巴塞尔出发,驶向总部位于伯尼尔的瑞士州际药监局。这些文件包括有关GS4104合成工艺、处方、毒理学以及临床研究等详细资料,然而,唯一还没有完成的一件事是:此时GS4104还没有确定正式的商品名称。

此前,WHO处于公共卫生的需求,十分重视尚未问世的“达菲”,提前已经批准GS4104的通用名为“奥塞米韦”,但罗氏为该药物起一个响当当的商品名,已经苦苦寻觅了两年之久。众所周知,一个药品的商品名,对于上市成功具有至关重要的作用。

从最初的上千个名单缩减到50个候选名单,提交给市场研究公司进行调查,众多的医生、药师参与了该项问卷调查,既要考虑商品名是否能够反映产品的作用特点,又能朗朗上口,容易没大家所接受,还要考虑到商品名在其他语言中也能表达类似的意思,以及是否与其他类似产品的名称有相似的发音等等。

最终,在1999年2月,也就是在提交申报资料的前一个月,确定下来了一个商品名,但是又发现该商品名与罗氏的一个目标产品的名字类似,最后还是放弃。直到1999年夏天,罗氏才不得不选用第二个候选名称——达菲(Tamiflu)。

1999年9月24日,就在流感季节来临前夕,达菲在瑞士获得上市批准。四周后,在美国也获得批准。至此,从吉利德公司比朔夫贝格尔的突发灵感到达菲获得上市批准,只用了短短7年时间,这是一个极其罕见的研发周期,而在正常的情况下,则需要10-15年的时间。最初给比朔夫贝格尔带来开发灵感的葛兰素惠康新药GG167只比达菲提前三个月在瑞士获得批准,商品名为乐感清。

1999年10月1日,标有“达菲,奥塞米韦,75毫克,10粒胶囊”的白色药盒投放瑞士的药店,价格为86.40瑞士法郎。现在罗氏面临的最大问题是如何让人们意识到达菲的存在。

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