折腾了近100年的口服胰岛素,究竟何时才能上市?
口服胰岛素的研究从1922年就开始了,这93年来,竟没有一款口服胰岛素制剂能够面市,大部分停留在实验室,稍微光荣一点儿的是死在了临床试验的过程中。这条路是如此凶险,以至于无人生还。 
2015-9-10 10:27:31
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周伦

本文转载自奇点


对于胰腺严重受损的糖尿病患者而言,目前他们主要通过皮下注射胰岛素控制血糖水平。但是,由于皮下注射胰岛素会引起局部不适,以及低血糖和高胰岛素血症,所以患者的治疗依从性较差。目前,不管是政府、医生,还是患者,都希望可以通过口服胰岛素控制血糖。口服胰岛素不仅能够解除患者对针头的恐惧,还有可能控制胰岛素对身体的影响。

然而,口服胰岛素的研究从1922年就开始了,这93年来,竟没有一款口服胰岛素制剂能够面市,大部分停留在实验室,稍微光荣一点儿的是死在了临床试验的过程中。这条路是如此凶险,以至于无人生还。但是,科研人员为了几亿人的幸福,仍旧孜孜以求。让我们一起来了解一下,这里面的艰辛与希望。
目前,包括胰岛素在内的蛋白质生物利用率(药物制剂被机体吸收的速度和吸收程度的一种度量,直接影响到药物的效果)不到1%,研究认为,只有将蛋白质药物的生物利用率提高到30%-50%,才有使用价值。导致口服胰岛素生物利用率低的主要原因是:容易被降解,且肠道吸收率低。这类似于古代的攻城略地,你首先要保证能从自己的阵地杀到敌方的城墙脚下,一路上不能被砍的缺胳膊少腿,更不能被半路砍死;毫发无伤的到达城墙脚下之后,你还得安全爬过城墙。最可怕的是,胰岛素的攻击力和防御力均为0,它不仅不会还手,而且连躲闪都不会。

如此看来,裸奔肯定是没办法到达目的地的。因此,科学家想方设法给胰岛素添置装备,甚至让它改头换面。

口服胰岛素需要攻破的首个难题,就是避免被降解

1、包被胰岛素。比如,葡萄牙科英布拉大学2007年申请的专利(EP20070834914),是将胰岛素包被在凝胶亚微米颗粒内,在小鼠的实验中,该项技术不仅可以使胰岛素逃过蛋白酶的降解,还可以促进肠细胞对蛋白的吸收,使胰岛素的生物利用率提高到34%。这种包被胰岛素的技术有很多,还有用PH敏感聚合物(WO 2010113176)、蛋白酶抑制剂(US20120071402)、可变表面蛋白(US20140011739)等。

2、在制剂中加入缓冲剂。Farid Bennis在2008年申请的专利(US8309123),使用一种缓冲剂将药剂所处的环境PH值调节至4-8之间。当然,这种发明在体外做做研究还是可以的,如果要真用于人体,会对我们的消化系统造成极大的损伤。

3、修饰胰岛素。糖尿病制药巨头Novo Nordisk在2010年申请了一项修饰胰岛素的专利(WO2009133099)。Novo Nordisk在胰岛素上加了D-B-C-A-E五个氨基酸组成的序列。这个序列就像一顶帽子,戴上去之后,蛋白酶就不认识胰岛素了。当然,后续还得有方法将帽子摘下来,要不然自己人也不认它了。

肠道能不能对口服胰岛素“网开一面”?

1、使用纳米颗粒包被胰岛素。由于纳米颗粒直径更小,包被的胰岛素更利于肠道细胞的吸收。口服胰岛素制造商Oshadi Drug Administration Ltd在2010年申请了这种方法的专利(US20100278922)。

2、使用肠道渗透增强剂。这一类方法主要是增强肠道细胞的通透性,是胰岛素更容易进入肠道。Novo Nordisk在2014年获得了使用脂肪酸酰化氨基酸(FA-aa‘s)作为肠道渗透增强剂(US20140056953),促进肠道对胰岛素的吸收。其他的还有Alba Therapeutics Corp公司的zonulin和ZOT受体激动剂(EP1993356)等。

3、使用维生素B12作为胰岛素的载体。Robert Patrick Doyle发现将胰岛素连接到维生素B12上可以提高肠道对胰岛素的吸收效果。Robert Patrick Doyle在2010年将该项技术申请专利(US20110092416)。

看看几种上过临床的口服胰岛素

上面介绍的只是最近几年比较有代表性的口服胰岛素专利,如果在Google patent里检索“oral insulin delivery”,会弹出约6000项专利技术。既然有这么多专利作为技术支撑。肯定会有公司在做口服胰岛素。下图就是几款进入临床试验的口服胰岛素,以及它们所属的公司。


以上几款口服胰岛素是笔者在clinicaltrials.gov(包括全球190多个国家的临床研究)能够找到的,有临床研究记录的制剂(可能会有遗漏)。

从它们使用的技术来看,除了Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1采用了肝细胞靶向脂质体技术(2015年初获美国专利局批准,稍后介绍),其他几款口服胰岛素使用的基本都是前面介绍过的技术。

从它们的临床试验结果来看, Capsulin、IN-105、Eligen、NN1954、NN1956都没有继续开展临床试验;ORMD-0801、NN1953、Oshadi oral insulin的临床试验还在继续,但最多到临床II期;唯独Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1获得FDA批准,于今年开展临床III期试验,这也是FDA第一次批准口服胰岛素开展临床III期实验。那么,接下来就简单介绍下Diasome Pharmaceuticals公司,以及它的口服胰岛素HDV-I。

Diasome Pharmaceuticals位于美国俄亥俄州克里兰夫市。主要专注于糖尿病和肥胖症突破性技术的临床研究和商业化。它在细胞受体靶向、胰岛素替代品和肝脏糖代谢有30多年的研究经验。该公司采用的HDV-I技术平台,是利用肝脏靶向脂质体(一种人工生物膜,经搅动后可形成直径25~1000nm的双层脂分子球形脂质体),脂质体内包裹胰岛素,将胰岛素定向输送到肝脏(人体主要储存糖的器官,储存糖占人体的30-50%)。通过促进肝细胞对葡萄糖的吸收,达到降低血糖的目的。

口服胰岛素是我们的幻想吗?

葡萄牙科英布拉公立大学的Marlene Lopes统计分析了,过去20年大约1000篇关于口服胰岛素的科研文章(如下图所示)。不难看出,在1000项新发明里面,仅有50项左右能够获得专利授权,仅有20多项能够进入临床试验。

目前科研人员使胰岛素的降解的问题逐步得到解决,但是吸收仍旧是一大难题,尽管有那么些个专利。科英布拉公立大学的Lopes MA研究表明,口服胰岛素的生物利用率远远低于皮下注射胰岛素。而且,目前大部分的专利都是建立在体外试验或者动物试验的基础上,到底能否用于人体,也未可知。

更让人揪心的是,Gezira大学的Elsayed证明,我们摄取的食物对胰岛素的生物利用率有较大影响。如果,这项研究被更多的证实的话,那么之前对口服胰岛素的生物利用率的评估就是偏高的。因为几乎所有临床试验都没有考虑到这一影响因素。

另外,从前面几家公司的临床试验结果来看,大部分药物都是中途停止临床试验。但是这些公司并不公开他们在临床上遇到的问题,导致其他公司重蹈覆辙,这在一定程度上也阻碍了口服胰岛素的研究进展。

总之,折腾了快100年了,还没有一款口服胰岛素能够面市。难怪越来越多的科研人员唱衰口服胰岛素,甚至认为口服胰岛素是科学界的集体幻想。

虽然口服胰岛素可能是“镜中花,水中月”,皮下注射又是一桩痛苦的体验。那么重症糖尿病患者是不是就真没辙了,只能听天由命了呢?当然不是,现在已经有研究人员开始探究根治糖尿病的治疗手段。欲知详情,且听下回分析。

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