重磅炸弹“万络”缘何跌下神坛
为什么罗非昔布变成了坏药? 
2015-9-23 17:23:19
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E药脸谱
本文转载自艾美仕


从新世纪开始,美国制药业风头最强劲的制药公司就是默沙东,这家老牌的制药公司正迎来历史上的黄金时代。公司以研发为本,同时拥有多个重磅药物。但是2004年,由默沙东研发的具有消炎止痛作用的药——万络(即罗非昔布),开始从医院药房里、从药店货柜中撤出。这款销售额一度超过10亿美元的畅销药,在媒体和FDA的额外审判下,最终在尚未有绝对证据的情况下,因为持续不断的药物副作用报道而选择以退市来了解危机。这使得很多业内人士都不禁发问,为什么罗非昔布变成了坏药?这让我们回溯到2004年,看看发生了什么……

美国食品与药物管理局(下简称FDA)2003年发布报告称,“万络”具有引发心脏病的副作用,服用“万络”18个月以上的患者,突发心脏病或中风的概率将倍增。2004年8月25日,召开的第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上,万络被指大剂量服用会大大增加诱发心脏病和中风的发病几率。9月30日,默沙东公司迫于压力,发表了收回万络的公开信,决定在全球停止销售此药。10月1日起,默沙东公司开始在全球范围内回收治疗关节炎的环氧化酶-2抑制剂——万络。

2005年8月21日,英国《星期日泰晤士报》发表一篇报道,称美国默沙东公司生产的关节炎镇痛药“万络”可能导致全球6万人死亡,这家世界著名药厂正面临诉讼浪潮。

超强特异性引发的危机

因为严重的不良反应,默沙东被迫召回万络。实际上,在当时,药物不良反应已经成为美国严重的社会问题。在美国,每年有10万人因为严重的不良反应而死亡,虽然没有导致死亡但出现严重药物不良反应的住院病人就超过200万。最初万络能够获批,也是因为它能一定程度上降低不良反应。当初在FDA评审时,万络就因为能够减少肠道副作用包括出血,从而使其与现有的市售药物相比具有显著提高的潜力和优势。与布洛芬相比,万络显示明显降低的胃肠溃疡风险,后者是引起出血及死亡等严重副作用的主要原因。显然,当时看来,一种使胃肠道症状得以改善的镇痛剂是对医疗资源的突出贡献。默沙东的科学家最初研发罗非昔布时,就是为了解决非甾体抗炎药的严重副作用。

在解热镇痛的同时,绝大多数非甾体抗炎药常见的不良反应是对消化系统的损害,这个不良反应从阿司匹林就开始了。例如我们今天经常用小剂量阿司匹林来预防心脑血栓,但又怕阿司匹林损伤胃黏膜,于是把药制成了肠溶片。有报告称,长期使用非甾体抗炎药,约有37%的患者发现有胃肠损伤,有24%的患者会有明显的溃疡。病人在接受这类药物解热镇痛作用的同时,必须承受其严重的副作用。

科学家们不断探索非甾体抗炎药的作用机理,以便开发出疗效更好、副作用更小的非甾体抗炎药。1971年,部分科学家利用环氧化酶(COX)理论解释了非甾体抗炎药的作用机理。20年后,研究者又发现,COX存在两种同功酶,即COX-1和COX-2。一般认为COX-1是生理性酶,维持人体生理平衡。而COX-2是病理性酶,参与炎症性前列腺素的合成。传统的非甾体抗炎药同时抑制这两种酶,其治疗效果来自于对COX-2的抑制,而其胃肠系统的不良反应则与抑制COX-1有关。于是药学家们集中精力开始研发只抑制COX-2的非甾体抗炎药,这种药被称为特异性COX-2抑制剂,人们对这种新药翘首以待。

第一个特异性COX-2抑制剂并不是来自默沙东,而来自于当时它最主要的竞争对手——辉瑞,该药物即是大家十分熟悉的西乐葆(塞来昔布)。辉瑞强大的营销能力,使得西乐葆成为有史以来上市后最快成为销售额30亿美元的药物。

默沙东不甘落后,默沙东的科学家们开始研究出特异性更强的COX-2抑制剂,刚刚推出时,罗非昔布看起来优势明显,不但降低了相应的副作用,还降低了患者服药的剂量,例如,该药进行慢性治疗需要的日剂量只有25毫克,而急性治疗只需要50毫克。相比之下,布洛芬想达到同样的效果,日剂量需要2400毫克。

激进用药让万络问题不断

种种优势使得默沙东力压制药业新贵辉瑞,万络开始畅销全球80多个国家和地区。至2003年底,全球已开出超过8400万张处方,全球销售额高达25.5亿美元,成为公司四大拳头产品之一,占其总销售额的11%,高居美国畅销药品榜前列。

不过,2004年的一项由FDA牵头的研究显示,服用万络可能已引起超过2.7万起心脏病发作和心脏性猝死的病例。FDA通过对万络和辉瑞公司同类药物西乐葆的比较发现,1999年至2003年间,若患者不服用万络而服用西乐葆,估计能避免27785起心脏病发作和心脏性猝死。

在上市之后,万络引发心血管事件风险的报告就已经接踵而至,但是,默沙东并未真正在意这些报告,虽然FDA开过几次听证会,但是最终都因为没有绝对的证据而作罢。直到2004年,一项为期3年的名为“万络预防腺瘤性息肉”的多中心、前瞻性、随机双盲临床试验提前结束。该项研究课题提示,在服用万络18个月以后的病人中,发生确定性心血管事件的相对危险增加了,这个结果迫使默沙东公司在全球召回万络。

对于万络“速兴速忘”的结局,制药业的人士颇感惋惜,回顾万络遭遇的失败,大家把原因归结为,一些医生对于慢性治疗使用的剂量超过了50毫克。制药公司为了销售业绩,经常鼓励医生进行“标签外使用”,而剂量提高也是带来不良反应的主要原因。

也有学者认为,默沙东的研发实力太强,反而让万络成为了“坏药”。科学家们大胆推测,一个特异性COX-2酶抑制剂只在由前列腺素介导的炎症区域发挥局部作用会是条好的研发思路。但是,抑制其他非炎性组织的COX-2酶时怎么办?血管及心脏内膜处COX-2及COX-1之间的平衡可能具有重要的生理意义。罗非昔布是否扰乱了这些非靶点组织的酶平衡?非常有可能。尽管此假设很有趣而且很诱人,但是并没有证据证明。在研发之初,默沙东内部就有意见认为,反对一味追求特异性的做法,但却也没有针对罗非昔布或通常设计其他昔布类药物的不良反应的证据。

不过,值得一提的是,虽然在FDA、舆论以及律师们的压力下,罗非昔布退市了。但是,至今都没有绝对的证据证明罗非昔布的问题。毕竟,默沙东自己发现罗非昔布心血管问题的那项临床研究,只有2600人参与,并不能说明什么。

万络之后,并无替代者

Thomson医疗保健公对默沙东公司在2004年将镇痛剂万络撤离市场之后的镇痛剂市场“真空”状态进行了考察,结果发现,如果万络仍然留在市场上进行销售,那么,47%曾经使用过万络的病人将会继续使用该药,即使他们知道万络有引发心血管副作用的危险性。50%使用过万络的用户已经停止使用处方类关节炎镇痛剂,其中包括辉瑞公司生产的西乐葆。在美国,西乐葆是唯一一只仍然被允许销售的与万络属于同一种类的药物。万络退市使默沙东公司每年遭受了25亿美元的销售损失,不可避免的是辉瑞也受到了打击。

Thomson公司发现,到2006年,60%以前用过西乐葆的病人已经放弃了该药。在万络召回事件发生以后,西乐葆在全球每年只能给辉瑞公司带来20亿美元的收入,而且还带上了黑框警告标签。默沙东和诺华都曾试图通过其新开发的药物Arcoxia和Prexige,重新加入COX-2抑制剂市场的竞争。然而,虽然这两只药物已经在世界上其他许多国家获得批准,但在今年,美国FDA却拒绝批准这两只药物。

在美国,有3300万人患有骨关节炎,另有200万人患有类风湿性关节炎。随着人口的老龄化,患病人数还将继续增长。可见,疼痛治疗领域出现了巨大的真空,而要填补这一真空并非易事,即使制药公司能够从万络阴影中走出来,仍然面临着诸多问题。在临床试验中,要找到具有统计学意义的有效终点很难。

由于FDA要求,所有镇痛类药物都必须证明其不存在增加确定性心血管事件的风险,而制药公司已经选择其他的研发思路,而COX-2抑制剂不再是主流的研发思路,但是,如今西乐葆依然活跃在市场上,这使得业内人士不得不对万络的退市感到惋惜。
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