新药研发:基础研究谁来做
不论是快速还是慢速的跟进者,拟开发的新药与上市药物或处于开发后期以及临床阶段的分子相比,应有一定的特点或者说区别,这已成为业界共识。 
2014-11-11 13:40:44
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方唯硕 

本文转载自中国科学报

不论是快速还是慢速的跟进者,拟开发的新药与上市药物或处于开发后期以及临床阶段的分子相比,应有一定的特点或者说区别,这已成为业界共识。


谈及新药研发的过程,一位青年科研人员曾对我表示,新药研发的基础研究并不重要。他举例说:“花费很大精力,做一个结构复杂、合成不易的化合物,从药化的角度来看没有多少意义。只有快速合成并筛选大量化合物,从中发现活性化合物才符合新药研究的目标。”


这位年轻人话虽不多,但信息量不少,其中涉及到新药研发的一些重要问题,值得探讨。


新药研发是否需要基础研究


当今的新药研发主要围绕提高新药研究的成功率和寻找新的治疗方式来进行,其中呈现出四大特点。


一是药物代谢和毒性研究的前移,即在先导物确认和优化阶段,而非候选药物阶段,就需要药物代谢和毒性的介入;二是动物模型的人源化及提高体外和体内模型的关联性,这主要为了提高药效研究的可靠性以及对临床结果的预见性,当然代谢和毒性研究也不例外;三是从原来的活性化合物发现为起点,逐渐向更早期的靶点发现与验证工作延伸,原因是某些新药临床试验的失败与选择了不理想的药物靶点有莫大关系;四是虚拟化和可视化技术的风行,在筛选、化合物设计、药效和药物代谢、毒性研究中都可以见到,几乎贯穿了新药研发的各个阶段和不同学科。


所有这些提高成功率及寻找新作用方式的努力,均离不开与之有关的基础研究或者说应用基础研究。可为什么这名年轻人会提出质疑?这也许和中国整体大环境浮躁的影响以及从过去延续至今的中国企业和学术机构定位不清有关。


那么,基础研究该由谁来做?毫无疑问,这个问题的答案应当是高校和研究院所,而不是企业。国外大型企业或者高科技企业,也会很深地介入基础研究。例如基因泰克公司(Genetech)做生物学基础研究很有名,由此产生的几个抗体类新药,给新东家罗氏(Roche)带来许多好处。国外的高校更是以基础研究为主,如果能有候选药物的末端产出,转让给企业开发即可。


如前所述,中国的学术界和企业界分工还不是很清晰,学术界承担了不少本应由企业界承担的新药开发任务。所以,那位年轻人在定位自己的研究方式时有困惑,也就不足为奇了。


何为高水平新药研究


不少人会认为能赚钱的药就是好药,能发现赚钱新药的工作就是高水平工作。这话不算全错,但是有些疑问。


能够赚钱的新药和市场定位、推广等非药物研发因素不无关系。换句话说,我们平常认可的“高效低毒”的好药标准,并不能保证其在市场上畅通无阻。


举个例子,两个处于竞争地位的新药,各有特点而不是一个完胜另一个,或者一个虽然比另一个好但很有限。这时候谁更能赚钱,就不是区分二者哪个是好药,或者说哪个新药的研究水平更高的理由了。


什么药最吸引眼球?当然是first-in-class药,从字面上理解是指某个靶点或作用机理中的第一个新药。


不过,由于某个靶点经常被不止一家制药公司竞相追逐用于新药探索,因此紧随第一个新药上市后,几年内也成功上市的被称为fast follower,即快速跟进分子。


什么药最能赚钱?当然是best-in-class药。通常来说,吸引眼球的药物研究一般会被认为是高水平的工作,至少从创新性来说占据了先机,当然也承担了巨大的风险。把“高水平”的赞誉送给这样的工作,应该算是合理的。


对于制药公司而言,first-in-class固然给了某公司几年里没有竞争对手的环境,但从市场培育和长期毒副作用发现的角度看,他们更愿意要best-in-class,而非first-in-class,也就是能够带来更好收益,而非仅仅具有不同凡响名声的产品。历史表明,best-in-class的药物往往是fast follower。


那位年轻人可能会说,我们的日常工作没有那么“高大上”,整个中国也没有一个first-in-class的药。从接地气的层面来说,发现药效好的化合物最容易被认为是水平高的工作。不过,从新药应用或者能够上市的角度出发,治疗窗口(毒性和药效剂量之比)而非单纯的药效才是最重要的,更不用说只是体外的效果。


如何摆脱“靠天吃饭”


不论是快速还是慢速的跟进者,拟开发的新药与上市药物或处于开发后期以及临床阶段的分子相比,应有一定的特点或者说区别,这已成为业界共识。除了结构上的区别,还体现在生物学效应上的差别——微观上是与靶标作用方式的不尽相同,宏观上是药效、药代或毒性的改进。否则,跟进者恐怕鲜有机会被看好,成为新药的几率渺茫。


这样一来,学术界也有望在几乎是由企业界一统天下的药物研发领域体现自己的价值。企业界特别是大型公司虽然也会做一些基础研究,但主要目标是发现能够盈利的靶标及药物;如果不能盈利或者前景不确定,则会终止项目或者干脆不涉足某一领域。由于学术界以丰富人类知识为主要任务,新药开发可算“副业”。这样,学术界研究那些与现有药物以及候选物有差别的分子,如果具有足够的新意,可以成为一个不错的课题。


在实际工作中,大多数人虽然认可“高效低毒”是新药研发的终极目标,但如何达到这一目标却基本是“靠天吃饭”,也就是碰上什么是什么,不行的话再改一改结构试试看。虽然这仍然是个有效的做法,但是身为药化工作者,应该设法更理性地寻找治疗窗口宽的分子,而不是只会“靠天吃饭”。

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