钩沉:中国首次申报诺贝尔奖 结晶牛胰岛素缘何落选
结晶牛胰岛素作为上世纪中国的重大的科研成果。在中国人心目中,这是一项可以获得诺贝尔奖的杰作。但事实却未能如我们所愿,因为诺贝尔奖有一个要求,那就是必须完全创新的成果。 
2015-1-7 13:58:42
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本文转载自艾美仕

其实合成胰岛素的目的并不是用于治疗糖尿病,而是用科学手段来合成蛋白质。在当时,这是一场科学界的“分子战争”。而中国举全国之力参与这场战争并不是为诺贝尔奖,而是探索生命的起源。

科学大跃进的成果

1958年,中国处于大跃进时期,中国科学院的各研究所都提出了一些“宏大”的构想,其中生化所的科学家们提出了“合成一个蛋白质”的想法。之后,胰岛素合成工作在大跃进时期成为“国庆献礼”,得到了国家领导人的注意。毛泽东与江青等人都关心过研究进展,领导人的关注是中国特色的“中心法则”,研究工作异常顺利,特别是当毛对“生命的起源”表现出极大的关心之后。

细胞的起源同题要研究一下。细胞有细胞核、细胞质和细胞膜。细胞是有结构的,在细胞以前一定有非细胞。细胞之前究竟是什么?究竟怎样从非细胞变为细胞?苏联有个女科学家,研究这个问题没有结果。——毛泽东 1964年8月《关于阪田文章的谈话》

后来到了“文革”时期,几乎所有严肃的基础研究都被彻底禁止了。而胰岛素的成功合成,使得测定胰岛素晶体结构的工作得以启动进行。

其实,选择胰岛素作为当时人工合成蛋白质的对象是有道理的,不仅仅因为胰岛素只有51个氨基酸,分子小,还因为它是当时唯一已知一级序列的蛋白质。其一级序列的测定工作刚刚由英国科学家桑格完成不久,为此,他获得了诺贝尔奖。

第一次错过诺贝尔奖

在进行全合成的实验之前,我国科学家在大跃进时期尝试的第一步就是还原胰岛素分子,将已有的生物来源的胰岛素分子拆成两条链,然后再让它们自由组合。

如果只考虑链的组合, 会产生A与A,B与B,A与B等多种组合,如果考虑不同的半胱氨酸的组合,组合数会更多。科学家们希望解决的问题是——将两条链拆分后再组合,是否有可能组合出天然态结构的胰岛素分子。如果可以,那么它占所有可能的比例是多少?这一比例是高于自由组合的比例还是低于或者等于自由组合的比例?

事实上,中国的实验组发现大约30%到50%的活性被恢复了,这意味着被拆分的两条链,大约一半的分子又重新组合到了正确的结构。这一研究与著名的安芬森实验有类似之处,但区别也非常明显,其中最明显的区别就是——胰岛素分子有两条链。

美国科学家安芬森是幸运的,他有一个著名的实验:核糖核酸酶在加入变性剂变性后(二硫键被破坏),如果去除掉这些变性剂,分子又会自由折叠到其天然状态,并不会出现想象中二硫键自由组合的大混乱,因此安芬森得出了一个重要的结论:蛋白质的天然态结构由蛋白质的序列决定。

幸运的安芬森因为这一研究获得了诺贝尔奖,他的获奖理由是:对核糖核酸酶的研究,尤其是氨基酸序列与生物学上具有活性的构象之间的联系的建立。

其实,中国科学家在安芬森进行试验的同时已经发现了同样的试验结果。如果及时发表论文,毫无疑问也可以获得诺贝尔奖。

对于中国科学家来说,最终的目的是要用化学方法合成整个胰岛素分子,前期的许多研究成果都是在为了后期的全合成做准备。拆合实验成功,意味着,可以先合成A链,然后合成B链,最终利用这一结果,得到结晶牛胰岛素。

因此,如果中国科学家发表了拆合实验的结果,抢先得出了类似 Anfinsen的结论,那么外国的全合成团队就有可能抢先合成出胰岛素,因此中国的团队没有马上发表这一结论。

当然,这告诉我们,在研究的初期就有了明确的目的固然很好,但这就导致在工作的过程中途一旦有了极为重大的发现,会让人有些犹豫不定。

第二次并未错过,但因非完全创新落选诺贝尔

在当时,结晶牛胰岛素在世界范围内属于领先技术,六十年代,也有其他实验组跟中国研究者竞争,几乎同时,也有其他的实验组生产合成了胰岛素,他们将合成的分子注射到小鼠体内,发现确实产生了效果,最终美国的实验组发表胰岛素合成的论文抢先发表。

但毕竟,产生“生物活性”是一个有争议性的提法,如果是足够严谨的研究者,不会认为这可以完全证明已经得到了胰岛素分子。中国在合成胰岛素的工作上有许多化学研究组的参与,对化学家而言,这种似是而非的体内试验是不能忍受的,因此中国的实验组做的分离、提纯和结晶就显得非常重要了。

后来申报诺贝尔奖的就是这个全合成的工作。1978年,正值改革开放时期,杨振宁先生作为诺贝尔奖得主,拥有提名资格。9月,杨振宁先生跟邓小平提起了这个事情。到了年底,中科院召集了当年参与了结晶牛胰岛素合成的科学家们带着粮票到北京来开会,确定提名诺贝尔奖的三人名单。

此前,有些不懂科学史的意见领袖调侃说,未能获奖的原因是因为中国强调集体主义,报上去的名单有好几百人,虽然前前后后参与这一工作的人不少,但是事实却并非如此。当时,文革已经结束了。邓小平复出之后,已经主管了科教文卫工作,并积极恢复知识分子的名誉。那种荒唐的事情根本不会发生。

我们前面已经提到,全合成的过程以拆合为基础,因此杜、邹两位老先生显然应当有提名资格,而全合成的工作是重头戏,包括了北大、有机所、生化所三个所,其中生化所合成了一条链,北大和有机所一起合成了一条链,不管怎样来分配这三个名额都可能会造成其它所的不满。

最终,会议决定提名钮经义先生一人去提名诺贝尔奖,这不但因为生化所承担了B链的合成工作,且B链更长,也是因为考虑到这一工作还可能与其它分子的合成工作分享诺贝尔奖,为了保险起见,最终只提名了一人。遗憾的是,这已经是十几年之后了,生命科学和化学在这过去的是十年里又有了许多极有价值的新发展,因为种种原因,这一工作没有获得诺贝尔奖,并从此被中国人念念不忘。

为什么胰岛素这么一个复杂的东西合成了没有获诺贝尔奖?因为诺贝尔奖必须是完全创新的成果才可以获得。而在胰岛素合成上,每个国家的研究方法都是应用多肽合成的方法,没有创新。

虽为获奖,科研成果依旧发光

“文革”初期,诺贝尔奖获得者肯德鲁爵士曾访问中国,他告诉中国的科学家,胰岛素人工合成的消息在英国电视的“黄金时间”中播出,上百万人观看了这条新闻。无疑,这是最为英国人所知的中国科学成就。

1966年底,著名科学家蒂西利斯访问中国,此时,他担任瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组的主席。蒂西利斯对牛胰岛素全序列人工合成的评价很高,当被问及对中国第一颗原子弹爆炸的看法时,他的回答却是:“你们能从书上学到原子弹的知识,但学不到人工合成胰岛素。”我们后来的成就,很好的证明蒂西利斯的武断。

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