药品监管下一站--FDA历史片段小议
当下中国药品安全存在三大挑战:缺乏独立、专业、训练充分的管理系统及团队;监管中,行业的参与度还不够高;“经济上有利可图而不道德”现象还比较泛滥。应对这些,FDA的经验和教训是什么? 
2015-5-29 17:15:16
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梁振

本文来源于《E药经理人》2015年5月刊

始于1906年的美国食品药品监督管理局(以下简称“FDA”)已有110年的历史了。在全球监管机构中,其知名度最高、最受关注,尤其是药品监管领域,代表着该领域的最高水平。一百多年后的今天,中国制药业经历了30年高速发展后也在试图打造自己的FDA。

回顾FDA的百余年发展史,不难发现,中国药品监管的发展历程和正在经历的挑战与早年的美国其实十分相似。差别是中国人口众多,地域辽阔,一些地方法制系统还不完善,要进行有效监管,挑战更为艰巨。但不管怎样,以FDA为鉴,或许我们更能够看清中国药品监管的现在与未来。

本文撷取FDA两个历史片段,来映照中国药品监管的当下。用意如国家食品药品监督管理局原局长邵明立为《保护公众健康—美国食品药品百年监管历程》一书作序时所言“择其善者而从之,其不善者而改之”。

科学、独立、专业

20世纪初的美国对于食品和药品的卫生指标、纯度指标以及标签的真实性等方面均没有统一的规定。1906年《纯净食品和药品法案》出台,之后FDA成立。FDA的具体使命就是为保护公众利益,对商业利益实施干预,必要时与之抗衡。1938年《食品药品和化妆品法案》颁布,处方药概念诞生,现代制药业发端。只是尽管这项法律强制规定药品必须通过检验,但FDA那时之于制药业尚没有话语权可言。

50年代开始,大量新药涌入市场。按照1938年法律,只要FDA不提出反对意见,药品上市申请就会自动获准,即FDA负有举证责任,制药企业却未被要求主动证明药品安全、有效;当时法律对于药品试验没有具体要求,因此制药企业在试验时十分随意,数据可靠性极差;并且医生能够以“试验”的名义给病人使用任何新药,而不受剂量限制。这种情况直到震惊全球的“反应停事件”爆发以后才得到改变。

当时,反应停的美国代理公司梅瑞给1267名医生发放了250万片反应停,医生又把这些药片发放给约2万名病人使用。1960年9月,在反应停已经被试用7个月后,梅瑞公司向FDA正式提起申请,要求在美国境内销售反应停。幸运的是当时负责反应停的审评员不断提出对于反应停疗效的质疑,并逐步收集到更多证据证实反应停会引起严重不良反应,其中包括胎儿畸形,最终坚持不批准反应停进入美国市场,从而使得美国最终避免了一场更大的“药害”灾难。

可是接下来FDA并未对已经流入市场的反应停采取任何措施,与梅瑞公司的交涉也未对外界公布。直到美国关于反应停造成“海豹儿”的报道出现,FDA才下令召回美国境内的反应停。但由于梅瑞公司和医生们保存的使用记录并不完整,反应停无法被全部召回。这些情况披露后,舆论哗然。

反应停事件暴露了FDA的种种问题,其中包括缺少医学背景、对于制药企业提交的药品申请没有明确的工作模式、在如何证明药品安全性和有效性方面不能提供指导等。更关键的是,FDA害怕与制药企业正面冲突,即使收到有关药品严重毒性反应报告,也会按照制药企业要求,秘而不宣。这一事件某种程度上推动了1962年科沃夫-哈里斯修正案的颁布。

新法案规定,人体试验开始前必须通知FDA。制药公司和医生不能随意在人身上进行药品试验,双方必须保留试验记录,并在试验前征得病人同意。更重要的是,该法律规定能证明药品安全性的证据必须是“大量”的、经过“充足和有良好对照”的科学试验,并且试验的执行者应该是“有合格科学背景的专家”。从此,专家意见让位于科学试验,而科学数据从此成为指导FDA日常工作的标准。FDA也从一个毫无话语权的事后监督机构变身为一个严肃的执法机构。

【点评】

在FDA上任女局长玛格丽特?汉贝格(Margaret Hamburg)看来,当下中国药品安全存在三大挑战:缺乏独立、专业、训练充分的管理系统及团队;监管中,行业的参与度还不够高;“经济上有利可图而不道德”现象还比较泛滥。在这方面,来自FDA的经验和教训是:首先,要规范管理者的决定,必须单纯地基于科学和公共健康,任何政治、商业的利益在管理者做出决定前都不能干预。其次,单纯事后监管不可取,要用法律约束和过程监管来最大程度上规避风险。再次,规则必须要让企业清楚了解并易于执行,且是透明、有说服力的。


商业利益需要平衡吗?

1961年新上任的FDA局长说:“我们不是制药行业的佣人。我们的任务是怀疑和检查。”然而虽然新法律对科学实验做出了强制要求,但FDA在科学审评方面却经历了漫长的适应过程。在这个过程中,FDA、制药公司、学术界不断冲突和斗争。

一位审评人员认为,在审批药品时,“医学和商业哲学是相互矛盾的。因为你必须在从商业利益出发,力求为股东创造利润和从科学伦理出发,重视病人利益,这两者中做出选择,不能脚踏两只船”。

1971年,一名医生撰写的有关药品审评审批滞后问题的文章在美国引起了巨大争论,他提出的问题是:FDA是不是没有必要阻止好的药品上市?而当时美国实际的情况是,待审评的新药有95%都是“雷同”药品,它们和市场上已有的六七种药品几乎完全相同。另外,新法律要求制药公司提交数据,却没有相应给FDA配备更多的人手。二者都客观减缓了FDA的审批速度。

1980年,美国非党派机构总会计办公室(GAO)对这一问题进行研究并发布报告。报告明确表示,药品审批缓慢并非由于FDA过分谨慎或者过分监管,主要原因有三个:FDA严重缺乏人手,制药企业缺乏科研能力和兴趣,双方缺乏沟通。

FDA、制药公司、国会开始就“药滞”问题进行谈判,谈判的目的有两个:一个是给FDA补充足够且合格的审评人员,使其能完成审评工作;一个是争取制药公司的合作,提高药品质量标准。谈判最终的结果是1992年国会通过《审评处方药付费法案》,要求制药公司为每份药品申请支付“使用者费用”,用于FDA雇用更多人手。同时,FDA必须在规定时间内完成药品审批工作。

随后,人员增加的效益迅速显现。招聘结束过去两年后,药品审批的平均时间就从19个月下降到了16个月;重要新药的审批时间从15个月下降到了6个月。到1999年,所有药品的评价审批时间已经低于12个月;重要药品审批时间不到6个月。

但新的问题接踵而至。1997年~2000年,FDA先后把11种药品撤市。这种情况前所未见。按照法律规定,不论药品安全问题有多复杂,FDA的审评审批也必须按时得出结论。FDA的内部调查显示,1/3的审评人员认为,他们的工作压力已经不堪重负,有时不得不放弃谨慎态度,委曲求全。一时间,FDA又一次被推到舆论的风口浪尖,公众要求FDA注重药品审批质量,不要过分追求速度。到了2002年,风暴才逐渐平息。

【点评】

“药滞”问题是中国现时的难题,FDA的经验是增加人手,抑或解读为扩充人力资源,这一点很容易达成共识。但是此后FDA的遭遇也提示中国在解决这个问题时尤应拿捏好分寸,所谓“药滞”不简单是效率问题,保证上市新药安全有效仍是根本原则,须提防矫枉过正;下一个问题是,商业利益需要平衡吗?这其实对于FDA也是难题。但是美国有两点对因坚持公众利益而可能侵害了的商业利益进行保护:一是赋予诸如排他性和优先权等市场手段;二是强化企业以及政界、学界、消费者等等更多利益方的参与意识,激发智慧,凝聚共识。

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