深度报告:长效制剂垄断下的国内干扰素市场
本篇深度报告,放眼国际,立足国内,回顾了重组干扰素的发展历程、市场格局、市场规模、现状及趋势。 
2014-10-10 11:42:13
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E药脸谱


欧美干扰素市场成熟寡头垄断,国内市场快速增长,外资把持高端,国产干扰素处于低端竞争,期待国内长效干扰素α及干扰素β新药。

一、干扰素主要用于乙、丙肝和多发性硬化症治疗。IFN-α主要用于乙肝和丙肝治疗。乙肝:全球约3.5亿携带者,超1亿人在中国;丙肝:全球约1.7亿感染者,中国约4000万人。多发性硬化症(MS):全球约250万患者,目前并无有效的治愈方法,β干扰素为MS治疗的主流药物。欧美发病率较高,亚洲较低。疾病谱差异导致国外以IFN-β为主,中国慢性乙肝和丙肝患者全球第一,临床应用主要为IFN-α。

二、干扰素为第二大重组蛋白药物,β干扰素为主。干扰素产品已上市20多年,2003-2013年重组干扰素在全球的销售额由45.1亿美元增加到91.5亿美元仅次于重组人胰岛素,为全球第二大重组蛋白药物,年复合增长率为7.33%。2013年,原研干扰素产品市场:β干扰素占据约79%份额,α干扰素占据约21%。

三、五巨头垄断全球干扰素市场。2013年全球重组干扰素市场格局中,前5大公司占据98%。其中,Biogen Idec以30.1亿美元的销售额位居首位,占据33%的市场份额;Merck Serono以28%的市场占有率位居第二;Bayer市场份额为16%;Roche市场份额为16%;美国MSD市场份额为5%。

四、α干扰素以长效化为主。作为治疗乙肝和丙肝的常用药物,IFN-α基本被长效化剂型垄断,与普通干扰素每周注射三次相比,长效干扰素减少到每周一次,血药浓度更为稳定带来更好的疗效,副作用更小,同时患者的用药依从性也可以得到明显改善。主要为:Roche公司的长效干扰素Pegasys(PEG IFN-α2a),和默沙东的长效干扰素Peg-Intron(PEG IFN-α2b)。长效干扰素相对普通干扰素具有较强的治疗优势,同时价格也较为昂贵,罗氏的派罗欣每周治疗费用约为国产普通干扰素的8~10倍。根据PDB数据:2013年,国内干扰素市场70.7%份额为罗氏和默沙东的长效干扰素。

五、国内干扰素市场05~13年CAGR 19.7%。我国干扰素市场规模最近几年增长较快,其在国内样本医院的销售额由2005年的1.7亿元增加到2013年的7.2亿元,年复合增长率为19.7%,市场推动力为进口产品(罗氏和默沙东的长效干扰素),二者在国内干扰素市场的占比由2005年的37.3%逐年提高到2013年的70.7%。

六、国内长效干扰素α及干扰素β新药的研发。通化东宝的子公司厦门特宝的长效干扰素已于14年1月申请生产;另外安科生物的长效干扰素α新药也于14年6月获批临床试验,双鹭药业于14年4月申请临床试验。海正药业已申请β干扰素临床批件。

一、干扰素发展历程

1.干扰素简介

干扰素(Interferon,IFN)是由多种细胞是在受到某些病毒感染或其他诱因下分泌的一组宿主特异性糖蛋白,具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用,在分类上属于细胞因子。

干扰素不直接杀伤或抑制病毒,而是通过与周围未感染的细胞上的相关受体作用激发细胞合成新的多种效应蛋白从而起到抗病毒作用,但对已被感染的细胞没有帮助。同时干扰素还能增强淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的活力来发挥免疫调节及抗肿瘤作用。

凡能刺激机体产生干扰素的物质统称为干扰素诱生剂。除病毒以外,细菌、真菌、原虫、立克次氏体、以及某些人工合成的核苷酸多聚物(如聚肌胞)等都能刺激机体产生干扰素。

2.干扰素分类

干扰素是一种诱生蛋白,一般正常细胞不自发产生IFN,其IFN基因处于被抑制的静止状态,只是具有合成IFN的潜能。根据干扰素的产生细胞、受体和生物活性等因素可将其分为I型和II型IFN。

2.1.I型IFN——抗病毒IFN

I型IFN的生物活性以抗病毒为主,可根据产生部位将其分为IFN-α(白细胞)、IFN-β(成纤维细胞)和IFN-ω(白细胞),也有资料把IFN-ω划分到IFN-α家族中。

IFN-α为多基因产物,根据氨基酸的差异分为20多种亚型(α1、α2、α3……),在同一亚型内又因氨基酸的差异而细分(如α2,分为α2a、α2b、α2c三种),但它们的氨基酸水平的同源性在80%以上,因此其生物活性也基本相同。目前临床已应用的亚型有IFN-α2a、IFN-α2b。

IFN-β是单一基因产物,与IFN-α的氨基酸同源性仅为26%-30%,其生物学作用有较强的种属特异性,目前临床已应用的有IFN-β1a、IFN-β1b。

IFN-ω与IFN-α都由白细胞产生,其有5-6个基因位点,但只有1个能表达,其余是假基因;IFN-ω与IFN-α的氨基酸同源性在60%以上,而且其主要产生细胞也为白细胞。

IFN-α、β和ω的受体为同一种分子,其基因位于第21号染色体上,表达在几乎所有类型的有核细胞表面,因此其作用范围十分广泛。

2.2.II型IFN——免疫IFN

II型IFN目前只发现一种,即IFN-γ,主要由活化的T细胞、NK细胞等产生,其生物活性是参与免疫调节。

IFN-γ的空间结构不同于I型IFN,其基因只有一个,位于人类第12号染色体上。而且IFN-γ的受体与I型IFN的受体无关,其基因位于第6号染色体上,但也同样表达在多数有核细胞表面;另外一点与I型IFN不同的是,IFN-γ对酸不稳定,在pH2.0时极易破坏,利用此特性可以很容易地将其与I型IFN区分开来。

3.干扰素药物的发展历程

1957年,英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann在进行鸡胚绒毛尿囊膜研究时发现由病毒感染的细胞能产生一种因子作用于其他细胞,干扰病毒的复制,故将其命名为干扰素。

1966-1971年,Friedman发现了干扰素抗病毒的作用机制——抑制病毒的信使RNA功能,随后干扰素的抗肿瘤、免疫调控作用相继被发现。

1976年Greenberg等首先报道用纯化的人白细胞干扰素治疗4例慢性乙肝患者,治疗后有2例HBeAg消失。但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限,因此未能大量应用于临床。

1980年,科学家用基因工程技术在大肠杆菌及酵母菌细胞内获得了重组人干扰素。

1986年,世界上第一个重组人干扰素(IFN-α2b)——Intron A由美国Schering Plough公司(被美国默沙东收购)上市,被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。

1989年、1999年,分别通过诱导人体白细胞、淋巴母细胞生产,然后提纯制备而得的多亚型人天然干扰素混合物——IFNα-N3(Alferon)和IFNα-N1(Wellferon)获批上市。不过由于人天然干扰素因其产量低、活性低且具有潜在的血源性病毒污染的可能性等特点而逐渐退出市场。

1987年,Amgen公司生产的复合干扰素产品Infergen(重组集成干扰素α注射液)获批上市,主要用于成年患者的慢性丙型肝炎治疗,不过其市场表现平平。

1990年,InterMune公司上市了第一个rh IFN-γ产品Actimmune,用于慢性肉芽肿病,重度恶性骨骼石化症等疾病的治疗。

1993年,Bayer公司上市了第一个rh IFN-β1b产品Betaseron,用于多发性硬化症(MS)的治疗。

2001年,FDA批准Schering Plough公司的长效干扰素——聚乙二醇IFN-α2b,使得给药频率减少为1周1次。

2014年7月和8月,Biogen Idec公司的长效IFN-β1a产品Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)获欧盟和FDA批准上市,用于治疗成人多发性硬化症(MS),其剂量为每两周一次。

4.乙肝丙肝和多发性硬化症人群

干扰素临床主要用于:多发性硬化症、乙肝和丙肝的临床治疗。

乙肝:全球约3.5亿携带者,超1亿人在中国。

丙肝:全球约1.7亿感染者,中国约4000万人。

多发性硬化症:全球约250万患者。多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病。大多数患者表现为反复发作的神经功能障碍,多次缓解复发,病情每况愈下,目前并无有效的治愈方法。欧美发病率较高,亚洲较低。

二、寡头垄断的全球重组干扰素市场

1.干扰素为第二大重组蛋白药物

自1986年美国先灵葆雅(Schering-Plough)公司上市了世界上第一个重组人干扰素Intron A(IFN-α2b)以来,重组干扰素药物已有近30年的历史。在这30年中,重组干扰素家族在不断扩大,IFN-α、IFN-β、IFN-γ的多种亚型相继问世,在制剂方面重组干扰素也经历了从短效向长效的巨大飞跃。

目前全球主要的重组干扰素产品分为两大类:1短效rh-IFN,主要为rhIFN-β,包括Biogen Idec公司的Avonex(IFN-β1a)、Merck Serono公司的Rebif(IFN-β1a)、Bayer公司的Betaferon/Betaseron(IFN-β1b)及Novartis公司的Extavia(IFN-β1b),2长效rh-IFN——PEG rh-IFN,有Roche公司的Pegasys(PEG IFN-α2a)和美国MSD公司的Peg-Intron(PEG IFN-α2b),以及近期获批的Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)。

从适应症来看分为两大类:1.多发性硬化症:主要产品有Avonex(IFN-β1a)、Rebif(IFN-β1a)、Betaferon/Betaseron(IFN-β1b)及Extavia(IFN-β1b),以及2014年获批的Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a);2.乙肝和丙肝:Pegasys(PEG IFN-α2a)和Peg-Intron(PEG IFN-α2b)。

2003-2013年重组干扰素在全球的销售额由45.1亿美元增加到91.5亿美元仅次于重组人胰岛素,为全球第二大重组蛋白药物,年复合增长率为7.33%。


2.五巨头垄断全球干扰素市场

2013年全球重组干扰素的销售额为91.5亿美元(仅统计品牌原研药),其中Biogen Idec公司的Avonex(IFN-β1a)以30.1亿美元的销售额位居首位,占据33%的市场份额;Merck Serono公司Rebif(IFN-β1a)的销售额为25.9亿美元,以28%的市场占有率位居第二;Bayer公司的Betaferon/Betaseron(IFN-β1b)销售额为14.4亿美元,市场份额为16%;Roche公司的长效干扰素Pegasys(PEG IFN-α2a)销售额为14.6亿美元,市场份额为16%;美国MSD公司的长效干扰素Peg-Intron(PEG IFN-α2b)销售额为5亿美元,市场份额为5%。

2013年,前五大公司占据约98%市场份额,从产品的分类看:β干扰素占据约79%份额,α干扰素占据约21%。

3.受新型竞争药物冲击

两支长效α干扰素2001及2002年上市后迅速放量,并成为丙肝和乙肝的一线用药,市场规模保持稳定。近年来,乙肝和丙肝新的口服药物逐步获批上市,新的核苷类似物口服药物已占据乙肝用药主流,以Sovaldi为代表的突破性疗法的口服新药正在改变丙肝的治疗习惯。根据表3所示,长效α干扰素市场在2013年整体下滑超过20%。

β干扰素虽然也受到多款口服新药的竞争,除Biogen 公司的Avonex略有增长外,Rebif和Betaferon均有不同程度下滑,我们预计也与MS治疗药物整体市场增速放缓有关。但尚未出现颠覆β干扰素在MS治疗地位的产品。同时,普通β干扰素的升级换代产品Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)8月获批上市,有望成为β干扰素市场的重要推动力。

4.疾病谱差异导致国外以IFN-β为主,国内主要为IFN-α

全球干扰素市场中以复发型多发性硬化症为主要适应症的IFN-β的市场占比逐年提高,而作为抗肝炎病毒的IFN-α的市场份额却在逐年萎缩。如图6所示,国内基本以IFN-α为主。

多发性硬化症:全球大约有250万人受到MS的困扰,针对这一疾病并无有效的治愈方法。欧美发病率较高,中国发病率较低。如北欧、美国北部、加拿大南部、新西兰等地的发病率最高,可达30~60/10万人;其次为美国南部、南欧和中东等地,为5~10/10万人;亚洲、非洲发病率较低,<5/10万人。

欧美乙肝和丙肝感染人数相对较低,而中国拥有全球数量最多的乙肝和丙肝患者,导致国内外干扰素产品结构差异较大。


三、全球主要的重组干扰素产品情况

1.Biogen公司的Avonex

Avonex是美国生物技术巨擘Biogen Idec公司在1996年5月由FDA批准上市的重组IFN-β1a产品,其主要适应症是多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)。2003-2013年Avonex的销售额由14.3亿美元增加到30.1亿美元。

另外,公司的重磅潜力品种--长效IFN-β1a产品Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a),2014年7月和8月分别获欧盟和FDA批准上市,用于治疗成人多发性硬化症(MS),其剂量为每两周一次。

2.默克雪兰诺的Rebif

Rebif是Merck Serono公司先于1998年在欧洲上市,然后在2002年3月由FDA批准在美国上市的IFN-β1a产品,其适应症为多发性硬化症(MS)。2003-2013年Rebif的销售额由8.2亿美元增加到25.9亿美元,年复合增长率为12.2%。


3.拜耳的Betaferon/Betaseron

Betaferon(欧洲)/Betaseron(美国)是Bayer医药公司于1993年7月由FDA批准在美国上市的IFN-β1b产品,是全球首个治疗多发性硬化症(MS)的药物。2005-2013年Betaferon/Betaseron的销售额由12亿美元增加到14.4亿美元。


4.诺华的Extavia

Extavia是Novartis公司于2009年8月由FDA批准上市的IFN-β1b产品,适应症也是多发性硬化症(MS)。2009-2013年Extavia的销售额由0.49亿美元增加到1.59亿美元。


5.默沙东的Peg-Intron

Peg-Intron是Schering-Plough公司(被MSD公司收购)于2001年1月由FDA批准上市的聚乙二醇化长效干扰素——PEG IFNα-2b,其主要适应症为慢性丙型肝炎,一般与核苷类抗病毒药利巴韦林联用,但是Peg-Intron(佩乐能)被我国CFDA批准新添了乙肝适应症。

Intron A是Schering-Plough在Peg-Intron之前推出的短效抗丙肝干扰素,不过由于其在体内半衰期较短,需要一天注射一次,后来逐渐被一周注射一次的Peg-Intron所替代。

2002-2013年期间,Peg-Intron的销售额由10.2亿美元降到4.96亿美元。


6.罗氏的Pegasys

Pegasys是Roche公司于2002年10月由FDA批准上市的长效聚乙二醇化长效干扰素—PEG IFNα-2a,其主要适应症为慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎,一般与核苷类抗病毒药利巴韦林联用。

2003-2013年期间,Pegasys的销售额由10.5亿美元增加到14.6亿美元。


四、外资把控国内重组干扰素市场

1.长效干扰素占据主导

目前我国重组干扰素市场表现为进口药品和国产药品并存的竞争格局,其中进口的长效干扰素处于市场的主导地位。

我国已上市的干扰素产品分为两大类:1短效干扰素,包括:rhIFN-α(1b,2a,2b)、rhIFN-β(1a,1b)、rhIFN-γ;2长效干扰素,包括罗氏的PEG IFN-α2a和默沙东的PEG IFN-α2b两种。

普通的干扰素在体内半衰期较短,为了保证能维持一定的治疗浓度,一般每周需注射3次。PEG长效干扰素避免了普通干扰素用药后的答复浓度波动,从而使治疗的疗效也得到大幅提高。而且由于用药间期可以从每周三次延长到每周一次,患者的用药依从性也可以得到明显改善。另外一方面就是,在干扰素之外,由于有了聚乙二醇的保护作用,减少了干扰素与免疫细胞的直接接触,其免疫源性也得到了降低,副作用因此也就更少。

长效干扰素相对普通干扰素具有较强的治疗优势,同时价格也较为昂贵,罗氏的派罗欣每周治疗费用约为国产普通干扰素的8~10倍。


2.国内市场05~13年CAGR 19.7%

我国干扰素市场规模最近几年增长较快,其在国内样本医院的销售额由2005年的1.7亿元增加到2013年的7.2亿元,年复合增长率为19.7%。其中进口产品(主要是罗氏和默沙东的长效干扰素)在国内干扰素市场的占比由2005年的37.3%逐年提高到2013年的70.7%,在国内的干扰素市场处于绝对的主导地位。

罗氏公司的干扰素产品在国内样本医院的销售额由2005年的4169万元增加到2013年的3.6亿元,其市场占有率也由24.5%增加到49.3%。从样本医院的数据来看,罗氏公司于2010年就不再销售其短效产品rhIFN-α2a(罗荛愫),现在主要销售其长效干扰素产品PEG IFN-α2a(派罗欣)。

默沙东公司的干扰素产品在国内样本医院的销售额由2005年的2178万元增加到2013年的1.5亿元,其市场占有率由2005年的12.8%增加到2013年的21.4%。不过默沙东公司的短效IFN-α2b(甘乐能)和长效的PEG IFN-α2b(佩乐能)在国内样本医院都在销售。


五、国内主要的干扰素企业

1.罗氏

罗氏公司在国内干扰素市场中处于绝对领导地位,其2013年在国内样本医院占据着近半的江山,目前其在国内只销售长效干扰素PEG IFN-α2a(派罗欣)。

罗氏公司的干扰素产品在国内样本医院的销售额由2005年的4169万元增加到2013年的3.6亿元,其市场份额也由24.5%增加到49.3%。其中其长效干扰素PEG IFN-α2a(派罗欣)的销售额由2005年的2451万增加到2013年的3.6亿元,年复合增长率高达39.7%。


2.默沙东

与罗氏公司不同的是,默沙东公司在国内样本医院同时销售长效和短效的干扰素产品,其在国内样本医院的销售额由2005年的2178万元增加到2013年的1.5亿元,其市场占有率由2005年的12.8%增加到2013年的21.4%。其中其长效干扰素PEG IFN-α2b(佩乐能)在国内样本医院的销售额由2005年的33万增加到2013年的1.1亿元,年复合增长率高达100.1%;同期其短效干扰素IFN-α2b(甘乐能)的销售额由2145万元4093万元。

3.安科生物

安科生物在国内的干扰素产品主要是短效的IFN-α2b(安达芬),目前已被CFDA批准的剂型有冻干粉针剂、注射剂、栓剂、乳膏剂、滴眼剂,主要适应症有急慢性病毒性肝炎(乙、丙型)、尖锐湿疣、毛细胞性白血病等。

安科生物的干扰素产品在国内样本医院的销售由2005年的800万元增加到2130万元,年复合增长率为13%。2013年报披露:干扰素收入1.11亿元,同比增17.6%。


六、国内长效干扰素α及干扰素β新药的研发情况

在长效干扰素α这一领域中,通化东宝的子公司厦门特宝公司的产品进展速度最快,已于14年1月向国家药监局申请生产;另外安科生物的长效干扰素α新药也于14年6月获批临床试验,双鹭药业于14年4月申请临床试验。

在干扰素β领域,目前还只有海正药业一家企业在开展新药研发工作,并于13年6月申请临床试验。

本文转载自招商证券

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