他汀诞生记:三共送给默沙东的重磅炸弹
他汀作为历史上最成功的治疗药物,已经成就多个“重磅炸弹”,但是谈到他诞生的历程,依旧让人唏嘘不已。 
2014-10-13 13:20:01
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本文转载自艾美仕


他汀作为历史上最成功的治疗药物,已经成就多个“重磅炸弹”,但是谈到他诞生的历程,依旧让人唏嘘不已。这段故事再次印证一个深刻的道理,有些时候,人类社会的发展并不是逐渐积累而发展起来的,恰恰是一些天才的人的天才想法和发明突然改变了这个世界。

他汀的发现,也是如此。在1960年,胆固醇的合成路径已经被科学界掌握。胆固醇的合成大致分为三个阶段:乙酰辅酶A——羟甲戊酸——角鲨烯——胆固醇。从乙酰辅酶A经过限速酶—3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶成为羟甲戊酸,这个步骤是整个反应的关键步骤,它决定了整个反应是否能够进行下去,堪称“华山一条道”。因此,找到HMG-CoA 还原酶的抑制剂,就能阻断胆固醇的合成。

选择抑制这个酶还有一个好处:乙酰辅酶A到羟甲戊酸是合成胆固醇的第一阶段,在合成反应的早期进行阻断,避免形成难以代谢的脂类中间物(如角鲨烯),因而大大提高药物的安全性。基于以上两点的考虑,研究人员将HMG-CoA还原酶锁定为抑制胆固醇合成的关键靶点,即药物可以直接作用。许多研究机构和制药公司都开始积极地寻找HMG-CoA还原酶抑制剂。

世界上最早的他汀诞生

16年过去了,尽管世界各地的科学家们全力寻找HMG-CoA还原酶抑制剂,但一直没有成功合成。1976年,日本东京一家小型制药公司——三共公司(也就是日后的第一三共制药)的远藤章博士宣布找到了世界上第一个HMG-CoA还原酶抑制剂——美伐他汀。

远藤章是一位天才科学家,他从10岁起就对真菌着迷,并立志要在微生物领域有所建树。

他大胆设想:因为许多细菌的生长都需要胆固醇,真菌为了保护自己,一定进化出某种物质,可以降解前来侵害自己的细菌,如果能够发现这种物质并提取出来,就很可能找到降低人体血浆中的胆固醇的抑制剂。于是远藤章另辟蹊径,不走合成之路,而开始对各种真菌肉汤培养基进行抑制羟甲戊酸合成的测试。在2年多时间里他测试了超过6000 种真菌。

最后,远藤章发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌,并从中分离提取出抑制HMG-CoA的活性成分--美伐他汀,世界上第一个他汀由此诞生。

三共送走“财神”

作为第一个发现他汀类药物的公司,三共却并没能抓住先机将其投放市场。管理层仍将资金投放在对已上市降脂药的优化研究上,这比投放在他汀这个全新机制但充满风险的药物胜算更大,三共公司没有立即去做美伐他汀的临床试验。

远藤章对这样等待下去难以忍受,于是私自在几个严重的高血脂血症患者身上试用美伐他汀,观察到很好的降脂效果(注:当然这种做法是非法的!任何临床试验都要预先审批通过才能进行)。获知这件事,三共公司终于在1978年启动美伐他汀的临床试验。

在大洋的另一端,美国默沙东一直苦苦寻找更有效的降脂药始终无果,远藤章教授的发现立即引起了默沙东公司的极大关注。1976年,当远藤章刚公布其发现,默沙东公司立即邀请远藤章前来美国作学术交流。之后默沙东便与三共签署了一项合作协议,协议允许默沙东公司接触他汀研究的一些数据和实验方法。这真是雪中送炭——有了这些帮助,默沙东公司很快就在成千上万个土壤样品中找到了另一种新的他汀──洛伐他汀(lovastatin),并即刻开始了临床实验。

然而到了1980年,洛伐他汀临床试验却被FDA突然被叫停了: 三共公司在美伐他汀在动物实验中观察到引起肿瘤的现象。由于在此之前,“反应停”对胎儿产生致畸作用的阴霾还没有散去,人们对于药品的副作用非常敏感。真是晴天霹雳,这吓退了几乎所有制药公司的研究人员。三共自然也决定不再进行他汀药物的投资。

默沙东建立“他汀帝国”

面对外界的不好看,关键时刻,默沙东公司有一批科学家依旧迎难而上。这位改变他汀命运的科学家就是默沙东的首席科学家罗伊-瓦格罗斯,他决定弄清楚他汀出现副作用的问题。为此他几度访问日本探讨这个问题,并试图与三共联手,却被拒绝。

在短暂停顿之后,洛伐他汀临床试验被FDA批准继续进行,这次是针对严重的家族性高血脂症患者的临床研究。研究发现,洛伐他汀不仅明显降低了血液中的胆固醇,而且也没有产生严重的副作用,包括致癌作用。默沙东公司大受鼓舞,又启动了洛伐他汀针对更广泛人群的大型临床研究,研究结果再次肯定证明洛伐他汀有效安全。

1987年,洛伐他汀获得FDA批准上市,商标名为美降之,这是第一个成功上市的他汀药。接着,默沙东又开发了疗效更强安全性更好、知名度也更高的辛伐他汀,商品名为舒降之,于1991年获准上市。

之后,凭着主导市场的产品和开创性的研究(经典的4-S研究),默沙东公司很快便成就了“胆固醇控制者”的美誉。

1995年,舒降之与美降之都成为了销售额超过10亿美元的重磅炸弹药物。

我们可以看到,尽管三共公司第一个发现他汀,但却痛失市场先机,错失挤入制药巨人行列的绝佳机会,令人惋惜。虽然三共公司在美伐他汀的基础上开发了普伐他汀,商品名普拉固(Pravachol),并与百时美施贵宝公司联合上市,但已经落在默沙东之后,普拉固的市场份额最终也只能达到市场先行者舒降之的一半。

在他汀药物出现之前,默沙东公司还只是一家较大的制药公司之一。他汀药物空前成功使默沙东公司一跃成为世界上最大的制药公司。直到今天,默沙东公司仍是世界上最大、最赚钱的制药公司之一。而这与它当年在他汀药物的开发上得的正确决策上有着直接的关系。

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