一致性评价中遇到的尴尬
废话不多说了,小妖就是没事儿的时候想想,一致性评价,企业想做,遇到以下问题该怎么办? 
2015-9-25 14:05:04
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仲夏秋夜云

本文转载自蒲公英


1.参比制剂

参比制剂怎么来?在原先的一致性评价工作方案中,总局明确表示会有参比制剂确立的指导原则出台,但眼看着2015年大限之日到来,参比制剂确定原则依然不明朗。很多企业在依靠“沟通”解决这个问题。

在小妖看来,从监管部门的角度出发,这先后考虑顺序似乎应该是:原研进口→原研原产→原研授权→同类其他品牌→国内仿制推选产品→同作用机理其他产品。这个顺序仅仅是个人理解。有人把原研原产排在原研进口前面,认为国外的原产更具有原研药的代表性等等。小妖只不过是觉得,原研进口,因为经过了中检院的手,所以各方面资料数据比较全,评价过程中更有利于工作罢了。当然,不少企业也会问,即便有原研原产、原研进口,我都不想用,我想用原研授权的可以吗?因为印度的便宜啊~关于这点,还真是不好回答。所以就有了各种“沟通”。

有原研原产、原研进口、原研授权的,这些仿制药企业还是运气好的。

原研产品全世界退市了,市场上已经购买不到的怎么办?
同品种仿制品确定哪家作为参比制剂,谁说了算?
同品种的仿制品有没有通过一致性评价呢?
如果原研退市,仿制品只有一家生产怎么办?自己和自己比较?

2.结果预期

当年,上一次集中审评,以及在2004年前为了新药保护,一条叫做“仿制药质量标准不低于原研”,这句话甚至在部分实践过程中演变成了“申报标准不低于已上市产品”。于是乎,很多质量标准莫名其妙地越变越多。我曾经给这种情况取了个名字,叫做过度研发。提高含量也就罢了。有时候,总杂质的含量从1.0%一点点被提高到了0.1%,但事实上对于口服制剂来说,非特征性、安全性的杂质指标是1%还是0.1%根本就没有实质性的意义,即无关安全又无关有效性,也不见得能反映出批次质量的一致性,因为有时候你还的看检测方法、设备是否能达到要求。还有一些产品,增加了检测项。对于原研药不控制的杂质,仿制药开始进行控制,而且越控制越多。实在不行了,有人提出了增加无谓的检测项。经典例子便是将颗粒剂过筛,测颗粒均匀度。因为颗粒剂是水溶服用的,原本颗粒均匀度并非影响药效和质量的标准,但为了“质量标准不低于原研”,所以当年有人把这项加了进去。结果是什么呢?

结果是,在一场场疯狂的仿制药不低于原研标准的研发目标下,有人改进了溶出测定方法。药典收纳了国内生产品种的质量标准。然后你会发现,有部分原研药,根据药典收纳的方法检测,不合格了。

首先,小妖要说,目前所谓的口服固体制剂一致性评价建议用溶出曲线的方法,也仅仅是推荐方法,监管部门没说四条曲线代表一切。其次,如果口服固体制剂在质量标准上有溶出项目的话,也仅仅是单点、双点。在规定时间点的溶出情况不一致,不代表四条曲线对不上。因为四条曲线的溶剂,测定方法和药典上该品种的溶出项检定方法不一定是一样的。

但企业就会有这样的疑问,根据药典同一方法进行测定,原研药是不合格的,也就是说和仿制药是不一样的。但用推荐的四条曲线,也许是可以做到一样的。

那么仿制药一致性评价,我是评价出一致还是不一致才合理呢?如果根据四条曲线结果,是可以一致的。那么药典标准和方法下,原研药在单点或双点情况下不一致,是不是说明测定溶出曲线的方法其实针对性不强,看不出仿制药和原研药的差异呢?

3.目录分类

原本评价这件事是一个科学性事件。我们要保障患者安全,国民利益。做好仿制药研究工作是应该的。不是所有的品种都具备用体外去推断体内,这点事,每个人都明白。可是发布的,需要完成一致性评价的目录是根据“2007年前上市的”、“基药”、“口服固体”来确立的。

如果产品在国际上被明确分到了BCS的IV类怎么办?
也或者BCS的I类,明确可以免BE,但溶出四条曲线和原研不一样怎么办?
这种时候,即便企业愿意花钱上BE,那么BE的批准时间要多久?从申请BE到完成临床,这些时间会不会就让产品拖过了一致性评价期限,直接就被一刀切,被咔嚓了?
如果不做BE,刚好又被分到了IV类,而且曲线做出来是一样的……监管部门会不会认为这些产品就通过了一致性评价呢?

4.补充申报

恩……我知道我不一致,我知道质量标准定得不好,我知道工艺应该改进了,我知道原辅料供应商该换了……请问您能给我一个改正的机会吗?如果可以,请问要多久?如果需要三年,需要我放弃市场,如果需要……算了,我还是不改了。

要对上四条曲线,比要整改容易得多。坦诚和改进的代价太大,臣妾望而却步。

监管部门在多个公开场合说了,要优化补充申报流程,请问啥时候出来?没出来之前,我到底认不认自己不一致呢?现在省局是要进行抽检的。抽检这件事……其实批次之间也有差异。有时候,企业真的觉得是玩骰子,靠的是运气。如果真的都抽检,由药检所一一判定,那么……大家的负担是不是太重了?顺便说一句,一直没有理解这件事为啥是中检院下一致性评价办公室牵头,咱们不是有一个药品再评价不良反应中心吗?

实验好做,反正已经有各种方法和指导原则了。可是……参比制剂怎么办,比较结果如何判定,判定之后如何处理……真的一个考验情商、智商、财商的技术活儿~

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