降胆固醇药的世代更新
今天故事会先对降胆固醇药的开发历史做简短回顾,再对这新一代降胆固醇药做比较,以及其中的有趣故事和大家分享。 
2015-7-10 16:16:36
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小棚菜

本文转载自新药临床开发故事会

 

随着FDA专家委员会在6月份对安进(Amgen)的PCSK9抑制剂Repatha和再生原公司(Regeneron)的Praluent的正面表态,几乎肯定在今年七八月这两个药将会获得批准,到时将直接展开激烈的肉搏战。今天故事会先对降胆固醇药的开发历史做简短回顾,再对这新一代降胆固醇药做比较,以及其中的有趣故事和大家分享。


他汀类药时代:Lipitor唯我独尊


八十年代初期人们才开始了解到调节胆固醇的一些作用,那时还不了解到用药物控制坏胆固醇对预防残疾和早逝是那么重要。随着二战后婴儿潮那批人逐渐步入老年,很多都有糖尿病和肥胖症等富贵病,也更加重对这方面治疗的了解和需求。那时对于预防心脏病的最好建议就是远离肉食多吃燕麦蔬菜水果等。后来普遍共识降低胆固醇有利于降低心脏病发作的机会。这也就是开始第一代降胆固醇,他汀类药(Statins),的研制开发。


1987年默沙东上市了第一个他汀类药Mevacor,并引领着市场十年。到1994年时,默沙东又添了一个Mevacor的后续药Zocor,还有百时美施贵宝的Pravachol和诺华的Lescol。1997年华纳兰博特(Warner-Lambert)的Lipitor成为第五个他汀类药进入这个拥挤的市场。虽然是晚来者,却铸造了后来十多年的传奇。


华纳兰博特在开发Lipitor的时候还是举棋不定的,不知道值不值的去投资。最初的时候还在公司内部的员工志愿尝试药效,结果发现这个药表现非常出色。即使最低剂量也比其他的他汀类药最高剂量还要好。后来与辉瑞合作开发并于1997年获得批准上市。辉瑞看到这个药的价值,2000年的时候干脆就把华纳兰博特收购了获得对Lipitor的全部控制权。


Lipitor上市的时候赶上了好时候。那年FDA刚刚允许制药公司直接对广大消费群体做广告。辉瑞立即花费几千万的广告费在电视大做广告。同时辉瑞的销售人员对家庭医生和心脏科医生持续做地毯式营销。那时医疗界也大力宣传降低胆固醇对预防心脏病的作用。一些卫生组织进一步把降低胆固醇数值作为新的国家标准,也客观的制造数量更加庞大的“病人”。就这样,从1997年上市到2012年专利过期,Lipitor成了辉瑞一只会下金蛋的鹅,一棵超级摇钱树。在那将近15年间,总销售超过1250亿美元,成为世界上销售最高的单个药物。Lipitor像超强力的电池一样被戏称为“超级他汀”(Turbostatin)。


辉瑞在2012年左右随着Lipitor的过期,由于青黄不接,没有新的大药接棒,股票一直表现不佳。直到今年治疗乳腺癌的新药Ibrance上市,才开始转机。顺便说一下Ibrance上市销售速度非常快,那曲线上升曲率明显超过Ibruvica的销售,这个药将会给辉瑞带来丰厚的回报。


PCSK9抑制剂药的崛起:双雄争锋


在别的他汀类药过期后,Lipitor的销售也没有受太大的影响。而在Lipitor专利过期后,在降胆固醇市场上空出一片市场。由于这些年他汀类药也对不少高胆固醇病人不起作用。在Lipitor专利过期前,不少制药公司已经在研发新的一类药用于降低胆固醇来填补Lipitor专利过期后留下的真空。PCSK9抑制剂类药就这样开始进入临床试验。


有别于小分子他汀类药,PCSK9抑制剂类药是全新的单克隆抗体药。在他汀类药专利过期后会有大量便宜的仿生药上市,那为什么还会有昂贵的生物药PCSK9新药的市场呢?那当然是长江后浪推前浪,前浪拍到沙滩上,呵呵。其实在这个市场上仍然还有很多他汀类药治不了的病人,或者有些人受不了他汀类药的副作用。据安进2014年的一次报告中估计PCSK9新药可针对开发的市场包括3亿2000万血脂异常病人(Dyslipidemia),9000万用过他汀类药不管用的人群,5000万高危病人和2500万胆固醇高于100mg/dL的人群。可见这个市场的庞大,预计将会有年销售超过300亿的市场。这如何不让有实力的制药公司虎视眈眈呢。另外这两个PCSK9抑制剂类药在临床上的优异数据,例如降低坏胆固醇可达60%并且没有严重的副作用,也使得它们能够撑起这个巨大的市场。


最先开发PCSK9抑制剂类药的是再生原公司和赛诺菲合作的Alirocumab(品牌名叫Praluent)。说起再生原公司,我们知道它家的眼科类药非常好。但更让人惊叹的是它家的董事会中有很强的行业专家。例如董事会中的Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein就因为发现胆固醇代谢作用的调节机制而获得1985年的生理学医学诺贝尔奖。这家公司中还有另外一个董事会成员Gilman博士也是诺贝尔获奖者。还有董事会的董事长Roy Vagelos曾是默沙东黄金时代的CEO,是前面说到第一个他汀类药Mevacor和后续药Zocor的开发者。由此可见这家公司的科技实力,已经配备关于降胆固醇科学和临床开发方面全世界最顶尖的科学家。也可以说再生原公司是大公司中最具备后Lipitor时代新药开发的佼佼者。


安进的PCSK9抑制剂药Evolocumab(品牌名叫Repatha)在2011年做2期试验的时候是落后于再生原公司的Alirocumab开发进度。因为看到PCSK9抑制剂药的巨大市场,后来安进将这个项目作为公司最高等级最优先的开发项目,倾入大量的资源。其项目开发组的人员比不少中型公司都要大。安进的目标很明确:比对手再生原公司先进入这个市场。结果安进在2014年8月向FDA提交了新药申请。这个药的PDUFA日期也就是今年8月27日。而再生原公司的Alirocumab新药申请是在今年的1月26日提交上去的,比起安进晚了整整5个月。从某中意义来说安进的确做到了加速开发并领先对手的目标。但戏剧性的是,在再生原公司的新药申请中用了一张从BioMarin Pharmaceuticals ($BMRN)花6750万美元购来的优先审阅券,将审阅时间缩短了六个月,最后的PDUFA日期变成今年7月24日。竟然比安进要早一个月!!!可以说这绝对是一场经典之战。其优先审阅券用得极为精准而有价值。至少比起吉利德科学公司花1亿2500万购买到的优先审阅券用的漂亮多了。


从两个药的临床数据对比来说基本相当。安进拥有Repatha 100%的控制权,而再生原公司则是拥有Praluent部分控制权。其美国外的市场被赛诺菲控制,美国内市场也和赛诺菲共享。另外,药物的竞争除了临床数据表现优异外,还有生产技术的竞争,上市后销售的竞争。安进是一家以生物制药安身立命的大生物科技公司。在生物药的制造方面是独树一帜的。并且还一直在改进这些注射生物药用的仪器。安进用于注射Repatha 的自动迷你加药器(Automated Mini-Doser)比起再生原公司和赛诺菲的自动笔式注射器(Automated Pen Injector)要更先进,用起来更简单,能减少恐惧感。安进的这中自动迷你加药器想个小方盒,很难联想到是个注射器。另外利用这种注射技术能把目前两个星期注射一次减少到一个月注射一次。似乎再生原公司和赛诺菲还没有找到这种技术。


估计最后这两个药会紧挨着批,从6月份专家委员会审阅这两个药在相邻的两天也可看出一些端倪。


新型口服药ETC-1002: 虎视眈眈


在6月份专家委员会审阅这两个药的时候,尽管有些争议,但也算是有惊无险的通过了。但有个公司, Esperion Therapeutics却躺着中枪了。在传统的理论中降低胆固醇是和减少心血管疾病风险是可以划等价的。但在这次专家委员会审阅这两个药的优缺点的时候,开始不愿意接受这个观点。那间接造成的影响是以后FDA可能会要求做降低胆固醇的制药公司必须做长期昂贵的心血管疾病临床试验后才能考虑批准。这就会给后来者提高到很高的门槛,无论是从运行临床试验的成本,还是延误审批时间,都是很大的代价。所以尽管这个决定还没有明确确定,但Esperion
Therapeutics很受伤,在专家委员会审阅会议后,间接导致Esperion Therapeutics下降30%。


Esperion


Therapeutics的临床新药代号叫ETC-1002。这是一种有别于他汀类药和PCSK9抑制剂药的全新口服药。在今年公开的二期数据显示180毫克的ETC-1002和他汀类药合用可以降低低胆固醇达24%。虽然没有PCSK9抑制剂药降的多,但考虑到这是一种口服药,易用,市场评估它依然具有年销售过10亿的潜质。


说起ETC-1002这个药,不是空穴来风,也是有它的传承血统的。前面我们说过华纳兰博特的科学家们发现并开发成功大药Lipitor。2000年辉瑞收购华纳兰博特后,这些优秀的科学家们是不逍与效率低下的大公司为伍,就出来成立了Esperion Therapeutics并开发了ETC-1002这个药。结果在2004年又被辉瑞花15亿买去了。当初辉瑞买这个药,一是避免和正在风头的Lipitor相竞争,二是作为后备药等Lipitor专利过期能够续上市场的占有率。但显然成功是没有复制的。2008年辉瑞放弃冷冻了ETC-1002的开发。这些前Esperion Therapeutics的管理者们却没有放弃。这原帮人马又注册一家公司,继续用Esperion Therapeutics这个名字,然后从辉瑞那里夺回ETC-1002的所有权。在2013年IPO后这个公司的股票从$3一直持续升到今天的$90。


经历了风风雨雨的15年,这个药也开始要进入三期试验。至于这个药能不能抵达最后终点获得批准上市,就让我们拭目以待吧。


结束语


2012和2013年是减肥药三杰乱战之年。2014年是丙肝药的双霸争夺之年。到今年2015年将是PCSK9抑制剂药双雄争锋之年。去年丙肝药上市后的高药价以及后来和药品经销商Express Scripts  的狗血剧情也许也会在今年继续上演着。

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