420亿新药如何炼成(下):柳暗花明又一村
要说理查德-米勒博士是根正苗红,学业优秀,走的是从科学家到企业家高大上的路子。那鲍伯-丹根(Robert W.Duggan)走的是另外截然不同的一条路。 
2015-7-14 15:25:12
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E药脸谱

本文转载自新药临床开发故事会

传送门:420亿新药如何炼成(上):山穷水尽疑无路

鲍伯-丹根出生于加州伯克利。60年代中的时候去过加州大学圣克克拉分校和加州大学洛杉矶分校念书。但像我们现在耳熟能闻的著名辍学生比尔盖茨,马克扎克伯格等一样,鲍伯-丹根也没能从任何这两个学校毕业。用我们中国人的评价是“最高学历-高中”。对于牛人来说,你觉的这重要吗?


图:Robert W. Duggan

儿童装饰品公司

鲍伯-丹根从入大学起就开始做投资了。1968年的时候已经从投资一个计算机公司中获得了第一桶金。后来开始用这一桶金10万美元投资一家叫做“Sunset Design”的公司。这家公司卖儿童装饰品到多达7000家零售店。后来80年代的时候以1500万美元卖给一家叫做“Reckitt and Benchiser”的公司。

饼干公司

就在他投资Sunset Design 这家公司的同时。1976年和他的连襟Dan Patterson,一个奥运会排球队员,一起在加州长滩开了一家叫做“Cookie Muncher’s Paradise”的饼干店。后来居然把生意作大成16家连锁汉堡点,名字叫做“Paradise Bakery”。1987年将这桩生意卖给Chart House赚得600万美元。卖掉这笔买卖后,鲍伯-丹根的连襟继续在这新东家工作到2006年被Panera Bread Co.收购后就退休。现在在加州不少地方可以看见这家店。在Pharmacyclics 总部旁边也有一家。不知道每次鲍伯-丹根看见了怎么想。

高科技电脑公司

卖掉这家饼干店后鲍伯开始投资一些高科技公司。其中一个是帮助美国政府接触微型电脑硬件和软件的公司“Government Technology Services”并促起IPO上市。

90年代中期随着东欧社会主义国家解体浪潮,他还在东欧开了一家叫做“Metropolis Media”的媒体公司帮助这些社会主义国家转型到资本主义。真的很会淘金啊。他投资的公司基本上都在加州,可能这是就是一个例外了。

医疗器械公司

从1989年起他创建一家生产机器人手术公司Computer Motion并一直是这家公司的董事会主席。这家公司是一家医疗器械公司,生产微型机器人运用于心脏手术中。后来在2003年以6800万美元卖给硅谷的著名公司Intuitive Surgical。

新药研发公司Pharmacyclics

鲍伯的儿子死于脑癌。相信这很大程度影响了他后来的投资方向。在2003年卖掉Computer Motion后,2004年的秋天他开始买入Pharmacyclics的股票。这家公司在硅谷也靠近他的家。更重要的是因为这家公司当时的药Xcytrin恰恰就是在临床上试验治疗脑癌。可见他的投资除了几十年做企业丰富的投资经验外,还是有种强烈的信念的。

这种信念对他在Pharmacyclics的投资应该产生非常大的影响。

在2005年临床试验结果不好,股价一路走低的时候,他没有退却,而是加大收购。到2005年底的时候已经拥有Pharmacyclics 10%的股份。2006年, 2007年,和2008年股价还是一直走低,甚至都少于$1被纳斯达克警告撤市,他仍然持续的购买Pharmacyclics的股票。在2008年的5月更是主动在公开市场以$1.05每股收购400万股,其在Pharmacyclics的股份达到24.2%,成为最大股东。

那时Pharmacyclics的状况已经非常糟糕。但鲍伯仍然有强烈的信念相信Xcytrin这个药可成功用于治疗脑癌。他甚至认为是当时的CEO理查德-米勒博士没有把临床试验设计好才导致数据不好。并表示要动用一切手段去促成Pharmacyclics继续做Xcytrin的试验。

他动用的手段之一就是在2008年9月把Pharmacyclics的创建人兼CEO理查德-米勒博士及其他3名董事会成员踢出这家公司。他成为新的CEO。开始掌舵这家公司。

在取得Pharmacyclics的主导权后,鲍伯成立了一个9人组专家委员会来咨询是否继续Xcytrin的试验。结果9人都反对。这样鲍伯终于被迫放弃对Xcytrin药的支持,转而要求全力开发从Celera获得的三个全新化合物。

作为改善这家公司恶化的财政状况以及筹集新的资金继续临床试验的努力之一。2009年2月Pharmacyclics从泰州扬子江药业集团在美国的子公司Pacific Biopharma Group中获得140万美元的支持。这钱虽然不多,还不够一个月的花费,但也算是在这家公司最危难最低潮的时候给予的支持。用我们中国话来说那是雪中送炭。结果这点小小投资后来却有巨大的回报,这里要给扬子江药业集团独到的投资眼光点赞。同时这个小小的投资也给中国人很正面的影响。后来这家公司对待在这里的华裔员工非常友善。其所有药物生产也都放在中国生产。

那个时期鲍伯本人也借给Pharmacyclics 500万现金。而其本人并不在这家公司拿一分钱的工资。

其死回生

2009年3月鲍伯从Elan Pharmaceuticals雇佣了Ahmed Hamdy医生作为公司的首席医疗官。这个人居然还作过埃及奥运赛艇队成员参加过奥运会。人才啊!结果在Pharmacyclics呆没有几个月就被赶跑了。

离开Pharmacyclics 后他去了西雅图的Calistoga Pharmaceuticals公司做一个PI3k药Idelalisib。2011年被吉利德科学公司收购开发用于治疗滤泡性淋巴癌(FL)和慢性淋巴白血病(CLL),一度是Pharmacyclics公司BTK药Imbrutinib的最大威胁。

2013年他离开Calistoga Pharmaceuticals, 在离Pharmacyclics总部Sunnyvale不远的San Bruno创建新公司Acerta Pharma。这个新公司的目标是开发号称BTK二代药,并从Pharmacyclics挖走大批失意人马,包括其之后的下下任首席医疗官Jesse McGreivy, 直接正面和Pharmacyclics竞争,誓言复仇。剧情很狗血吧。

为了进一步筹集资金,2009年4月Pharmacyclics和法国公司Servier签订了一个5年合作计划。由Servier主导继续开发HDAC抑制剂药PCI-27481的试验。Pharmacyclics换取一些现金收入和随后的里程碑收益。2012年10月又和糖尿病治疗领域老大丹麦公司诺和诺德(Novo Nordisk)合作。授权他们用Factor VIIa抑制剂药PCI-27483在癌症领域外做试验从而取得500万首付和另外5500万里程碑收益。

第一缕曙光

时间到2010年底,在ASH年会上Pharmacyclics公布BTK药Imbrutinib具有非常好的活性数据。这如同告别黑暗的第一缕曙光。预示这家公司否极泰来,开始进入上升通道。

隔年2011年5月在ASCO年会上Imbrutinib在1b/2期治疗慢性淋巴白血病(CLL)的数据已经表现不错。2期治疗孤儿稀缺病套细胞淋巴癌(MCL)也取得成功。这些都预示着2012年将开始大规模的3期临床试验。

在2011年ASCO年会后很多分析师已经开始猜测Pharmacyclics将会为Imbrutinib找一个开发伙伴。2011年年底在ASH年会前夕,Pharmacyclics宣布和强生公司达成一个价值10亿美元的合作计划。这个计划把Imbrutinib在治疗血癌相关疾病的50%权限卖给强生公司。强生为此支付1.5亿美元的首付转让金,外加后续支付的里程碑权益金和销售提成高达8.25亿美元。强生还同意支付60%的临床开发费用,和在美国以外的全部商业推广费用,这项交易对Pharmacyclics非常有利,它几乎不需要再为此募集新的资金。不像大多早期开发的制药公司,Pharmacyclics已经再没有任何债务了。从此Pharmacyclics再不愁没有现金。在这次投资人见面会上,鲍伯非常得意得把Imbrutinib称为“上帝的礼物”。

Lori Kunkel

Imbrutinib这个药在药效和安全性上都是非常优异的。但鲍伯毕竟只是一个企业家,在医学和临床开发并不是行家。这里必须提到的一个人在Imbrutinib整个项目战略策划和临床试验设计起了及其重要的作用。这个人就是药物开发行业老手Lori Kunkel。

鲍伯在赶走Ahmed Hamdy后就雇佣Lori Kunkel作为公司的首席医疗官。并称她为“天才”(“Genius”)。但这位天才也只在Pharmacyclics 呆了19个月。

从2011年到2013年初,Lori为Pharmacyclics建立了完整的临床开发队伍,整体制定了Imbrutinib临床开发战略步骤。后来她离开Pharmacyclics后,整个开发几乎按照她的设想去走,并且一一获得成功。她为Imbrutinib赢得FDA三个“突破性治疗审阅通道”(“Breakthrough Therapy Designation”)。相比较以前广为人知的优先审阅通道,那时突破性治疗审阅通道还是新鲜事物,很多公司还不知道它的好处。这样Imbrutinib就成为第一批享受此等审阅优惠的药物,大大节省了临床开发和新药审批时间和金钱。

在新药研发行业,首席医疗官是个非常重要的角色,轻易不会更换。但在鲍伯CEO任上的三个首席医疗官在位子都非常短。显然鲍伯和这些首席医疗官相处得并不愉快。幸亏的是Imbrutinib真似“上帝的礼物”那般神奇,无需强有力的首席医疗官的掌控也顺利开发成功。这三个首席医疗官中Lori在离开后对鲍伯没有任何负面评价,反而高度赞赏他把这家公司带到完全不同的高度。并称赞他是非常了不起的企业家。

Lori离开Pharmacyclics后去Loxo Oncology做首席医疗官。

全力冲刺

从2012年起,华尔街的分析师纷拥来报道分析Imbrutinib的开发前景和进度。一度估计最高年度销售可达60亿美元。

而这个药的开发速度比很多分析师预计得还要快。2013年11月批准治疗复发性套细胞淋巴癌。2014年2月批准治疗复发性慢性淋巴白血病。2014年7月批准治疗全线带17p deletion 慢性淋巴白血病。2015年1月批准华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia)。

后续还在不断扩展治疗领域。除了已经批准的至少有10多种疾病为开发目标。包括滤泡性淋巴癌(FL),弥漫性大B细胞淋巴癌(DLBCL),多发性骨髓癌(MM),边缘区淋巴癌(MZL),小淋巴细胞淋巴癌(SLL),急性淋巴细胞淋巴癌(ALL)。初了血癌领域,还在尝试自免疫疾病例如风湿性关节炎(RA),狼疮(Lupus)。还有罕见病例如移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease, GvHD)。另外和火热的免疫疗法检查点抑制剂类药合用去尝试治疗一些实体瘤,例如乳腺癌,非小细胞肺癌,胰腺癌等等。

2014年2月批准治疗复发性慢性淋巴白血病后,鲍伯开始张罗出售公司以提早实现投资价值。最初可能是价格没有谈拢。这些都是一年后才在SEC的申报中有披露。当时股价从最高$150多掉到$80多。这个低价让他改变一些策略。当时立即对外宣称非但不准备出售公司,反而要扩大对公司产品线的进一步开发。并号称要把公司从600人扩张到几千人。

其实他是认为出售价太低,需要做一些措施让其升值。在其后的一年,他大概用了以下策略做宣传:

1)增加和大公司合作持续吸引大公司注意。比如和罗氏的Gazyva (Obinutuzumab)组合用于治疗一线慢性淋巴细胞白血病。和安进子公司Onyx Pharmaceuticals的Kyprolis (Carfilzomib )组合做复发多发性骨髓癌等。

2)和流行的免疫疗法检测点抑制剂类药合用。例如和BMS的PD-1药Opdivo(Nivolumab)组合去试验多种血癌。与阿斯利康的PD-L1药MEDI-4736试验多种实体瘤。

3)开发下一代BTK去治疗风湿性关节炎测试。

4)上三期胰腺癌试验。

5)大力宣传Imbruvica上市的销售速度。一张图表暗示是历史第二快销售,而且根据趋势很快成为第一快。并且获得政府的价值30亿美元的合同。

6)宣传各种得奖,保持和医疗界,病人的良性互动,提高公司形象。

7)正现金流,无任何债务。

到2014年年底的ASH年会又冲刺加大宣传。布置一个豪华展厅, 并以此舞台与各大公司接洽。大力宣称下一年Imbruvica销售将突破10亿。

这一切犹如把一个女子打扮的漂漂亮亮的,就等金龟婿了。

辉煌的终点

2015年1月起,鲍伯叫来一些公司投标。2月份选了三家大公司做最后激烈的压迫式的竞价。

2015年3月,艾伯维宣布在激烈竞争中以最高价210亿美元买下Pharmacyclics。对于Pharmacyclics这样只有一个药的公司,并且还只有50%的控制权,这样的价值实在是惊人。

一个估值大概420亿的新药就这样华丽丽得炼成了。

艾伯维CEO理查德-冈萨雷斯(Richard A. Gonzales)事后也承认这次竞标是他见过的最紧张的一次。但表示根据他们的模型计算,这个价钱是合理的。

从这个角度可以看出鲍伯是一个多么精明的商人啊。

回顾Pharmacyclics从1991年建立起,其中经历过风风雨雨多次临床试验失败。在最惨的时候股价低到$0.57。从2009年2月最低谷到2015年3月的最高收购价$261.25,也就短短6年时间。这6年里股价成长超过500倍,也算是一个传奇。而鲍伯也在这短短的10年间在Pharmacyclics投资最后的回报高达30多亿美元。在全世界Billionaires排名中位列第810位。无论如何是令人景仰的成功典范。

理查德-米勒博士离开Pharmacyclics后又创建几个公司,有段时间还是德州大学奥斯汀分校的首席商业官。现在又创办新的药物研发公司Corvus Pharmaceuticals。这是他辉煌的终点吗?

而鲍伯-丹根带着30多亿的财富以他现在的年龄和取得的人生最高点,也该幸福得退休了吧?

在Pharmacyclics这短暂的24年历史中,比较鲜明的分成两个时期,被两个截然不同风格的代表人物领导着。他们都是这个时代优秀的人物,同时在这个故事里,成为一段传奇。

你更欣赏那个呢?

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