规则里的薄漏透——解读《中国生物类似药指导原则》征求意见稿
《征求意见稿》未涉及生物类似药的命名以及临床使用中的替代或转换等相关内容。而这些内容恰恰是业界关注的焦点和分歧所在,对原研药和生物相似药之间的市场竞争会产生较大的影响。 
2015-1-15 19:46:43
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本文来源于《E药经理人》2015年1/2月刊

近年来,生物技术药占全球医药市场的比重正在逐步提高。根据南方医药经济研究所的信息,生物技术药从2006年的14%上升到2014年的23%,预期2020年全球畅销的100强的药物中生物技术药将达到52%。全球医药市场正在上演由小分子向生物药的“戏剧性”转变。生物技术药物多以病因为靶点,对多种严重及慢性疾病的治疗显示出卓越的临床优势,随着一批生物制品专利在未来5年内密集到期,生物类似药市场将迎来历史机遇。

自今年年初国家药品审批中心(以下简称“CDE”)正式启动撰写生物类似药研究技术指导原则以来,这一话题一直是业内关注的焦点。2014年10月29日,CDE发布了《生物类似药研究及评价技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《征求意见稿》),面向社会各界公开征求意见,至此,终于揭开了中国生物类似药指南的“神秘面纱”。

作为我国首个生物类似药的指导原则,其里程碑式的重大意义无可否认,不仅为摸着石头过河的相关企业指引方向,也为中国患者带来新的希望,对引进更多的生物制品以及本土生物制品走向国际都非常有利。实际上,自起草之初,CDE 就通过调研、座谈会、圆桌会、讲习班等不同的途径和渠道与学术界和产业界进行了不同程度的沟通和交流。因此,对业内人士而言,《征求意见稿》的具体内容并非意料之外。

目前,全球已有30多个国家和地区制定了生物类似药研究评价的相关法律法规。而CDE从不认可生物类似药的审评途径,到接受世界卫生组织(WHO)和国际通用的评价理念,即通过与原研产品进行比对研究,得出“相似性”的结论而获准上市,再到按照“相似性”的评价原则起草征求意见稿,终于结束了国内一直以来没有生物类似药的审批途径的现状,使得中国的生物类似药在某种程度上逐渐和国际接轨,也标志着我国生物制药行业在政策与制度上的进步。

熟悉和关注生物类似药的业内人士不难发现,《征求意见稿》在起草的总体思路上遵循了WHO指南的基本框架。但WHO指南的起草是针对发展中国家用药可及性的最低技术要求,因此《征求意见稿》远远低于欧美等发达国家的技术要求。如缺乏对“相似性”的明确定义和清晰的判定标准,可操作性不强。由于错误的理念,某些关键的原则制定不够明确,甚至与全球通用的原则相悖。为了达到所谓“可获得性”的目的,牺牲药品质量,使得产品的安全性和有效性大打折扣。此外,在执行层面也显示出独特的中国式思维。这里,我们就尝试解读以下几个方面的问题:

三个未阐明的原则

首先,《征求意见稿》的有些要求不是按照科学技术,而是为了达到政策目的,按照个别领导的个人主旨制定,违背科学和基本原则。比如,虽然对于研发过程中如何进口参照药含糊其辞,但原文多出暗含中国可以接受其他国家批准的参照药来研发生物类似物,对“不能通过商业途径在国内获得的”参照品,可以“考虑其他合适的途径”。实际上,无论任何情况,任何目的,都应该采取合法的途径获得参照药,这是任何法规及部门规章都应遵循的准则,否则无法追溯和保证所使用参照药的质量,甚至真实性。

此外,用于临床研究的参照药必须是国家批准上市的产品,对用于本国患者的药品,任何主权国家的审评机构都需要对参照药质量、安全性和有效性全套数据进行审核和监管。除非能够得到原研厂商对数据的授权或部分授权,否则生物类似药申请人将在自身及本国监管机构均对参照药的完整质量和原始研发数据“一无所知”的情况下,在临床研究上使用参照药,这就好比使用没有经过验证的砝码去校正天平,违背了基本的准则。作为生物类似药的技术指导性文件,不应该在这一点上含糊其辞,左右躲闪。

其次,虽然《征求意见稿》规定按生物类似药批准的产品原则上不可作为参照药,但并未明确指出参照药应该是基于完整数据获准上市的原研创新性生物制品。我国有一些生物仿制药是按照新药批准上市,但是并没有进行全套的有效安全性研究,是依赖原研药的数据批准上市的(这也说明了目前生物药分类混乱的现状),这就为进一步研究埋下了隐患。

再次,《征求意见稿》并未阐明生物类似药的研发实质应该是基于全面的药学研究及药学比对研究,得出相似性的结论,用以简化非临床和临床研究。在判断药学和临床前相似后,仅要求临床药理学对比研究,这种要求并不合理,由于药学和非临床研究对于预测免疫原性的局限性,需要至少增加免疫原性研究。而实际上,药学对比中还是会有很多潜在的差异,且大分子药物通常缺乏明确PD和疗效的相关性的数据,通常情况下需要进行临床安全性、有效性研究。而更有甚者,《征求意见稿》中对于不能证明相似可以进行后续的临床比对研究就更不合理了,“相似性”是简化生物类似药后续研究的基础,如果已经证明药学不相似,就需要评估是否适合继续按照生物类似药的方式进行研发,对不能证明药学相似的产品进行临床比对试验研究将引发重大的安全性问题,也完全违背生物类似药的研发原则。

生物类似药的研究,就好比盲人摸象,如果已经发现没有鼻子了,就要重新判断这是不是头大象,而不是想方设法证明这还是一头大象。因此,必须在指导原则中清楚地说明如果生物类似药和参照药之间存在重大差别,就不适用于生物类似药途径,对于每个研究阶段所提示的差异都应当证明其正当性,且不会引起临床意义的差异。

综上所述,生物类似药的研发和审评应该基于生物制品和小分子药物结构和特性的差异,只有明确和掌握“相似性”的精髓和原理,才能在源头上把控和指导研发的基本原则,对不同种类的技术问题起到指导性作用。

混淆相似性与可比性

《征求意见稿》在相似性评价上也出现一些概念的混淆。例如:在药学研究和评价上“相似性”用于判断候选药和参照药进行对比研究,而“可比性”则用于判断生物制品自身研发和放大过程中确保变更的一致性,二者对产品及研发的知识储备不同,原理也不相同。

而《征求意见稿》中多处提到生物类似药的研发应该采取与参照药同样的分析方法,甚至同样的工艺步骤原理、先后顺序及过程中控制。实际上,这些用于支持参照药上市的分析方法和生产工艺原始数据均属于原研厂商的机密商业信息,不可获得,因此只能参考参照药已经公开的方法和技术。对于参照药最初使用的分析方法,也许不能反映目前最新技术对药物本身的认识水平,应该按照ICH的要求选择最灵敏和先进的方法进行研究。《征求意见稿》应该在国家法律框架下进行描述和要求,确保《指导原则》本身的严肃性和合法性。

另外,《征求意见稿》提到候选药的规格原则上应与参照药一致。对不一致的,应有恰当的理由。而实际上,为了确保相似性的结论,应该使发生重大变化的可能性减到最小,生物类似药和参照药应该在剂型、规格和给药途径上保持一致。

在非临床研究及评价中,也同样有一些问题。动物试验可检测出药学研究阶段候选药和参照药之间的无法预测的差异,包括非活性成分、污染物和是否出现聚合物等差异。因此应该在相关物种中开展非临床独毒理研究和免疫原性比对试验研究。

需要指出的是,动物药代动力学或药效动力学研究结果的参考性有限,对于免疫原性研究,物种的差异难以跨越,因此,非临床研究无法完全替代在人体中进行的相关研究。

在非临床研究阶段,《征求意见稿》同样要求使用相同技术和方法来分析候选药与参照药的免疫原性,和药学研究中的问题一样,这些信息无法通过合理、合法的途径获得,应当使用最灵敏和先进的方法和技术检测两者之间潜在差异。

而到了临床研究及评价上,《征求意见稿》要求首选临床终点易判定的适应症进行有效性研究并不科学,选择研究最敏感的人群和具有代表性的适应症才是对比研究首先要考虑的问题,以评价是否有临床重大差异,同样适用于PK、PD、有效性、安全性和免疫原性评估。如果最敏感人群不易界定,则可能需要在多个人群中进行临床试验研究。

以上原则同样适应于适应症外推,此外还要关注疾病状态的病理生理学和药物的作用机理,以及患者群的免疫活性状况,具体问题具体分析。

另外,由于生物类似药的结构,杂质等与参照原研药的潜在不同,引发患者不同的免疫原性反应的可能性很高。而且这种免疫原性反应是迟发的,往往在有限的上市前的临床试验中,可能无法捕捉到信号,需要上市后的进一步安全性研究。虽然草案中提到了关注免疫原性的安全性问题,但是没有要求上市后的进一步承诺性研究。这也会带来产品的安全性隐患。

替代使用的误区

《征求意见稿》未涉及生物类似药的命名以及临床使用中的替代或转换等相关内容。而这些内容恰恰是业界关注的焦点和分歧所在,对原研药和生物相似药之间的市场竞争会产生较大的影响。

实际上,国际上对命名也并没有统一的做法。由于生物制剂自身复杂性的特点,分子结构与参照药不可能完全一样,相似性研究不可能完全清楚地分析出某个产品在使用中所有可能发生的情况,以及不同生物类似药之间的差异,包括免疫原性。因此,需要通过大量的上市后研究证实,保证对产品及其不良事件的追溯性,以便于进行有效的药物安全性监测。与不良反应体系高度完善的国家和地区相比,目前我国药品的处方管理和不良反应监测体系有局限性,如果采用相同的药品通用名称,很难区分不良事件是来源于生物类似药还是其参照药。

生物制品之间的相互替换可能会引发免疫原性后果。目前,国际上还未建立起药物替换的科学标准,具体要求也不完全统一,有些国家要求必须由使用经验非常丰富的医生来决定是否可以进行产品转换使用,并且需要做具体的记录,而欧盟等一些国家甚至不建议产品之间的转换。我国的生物类似药刚刚起步,尚没有足够的临床经验,对于生物类似药和参照药之间,以及生物类似药之间的相互替换必须谨慎。

《征求意见稿》简单地要求生物类似药的说明书内容应与参照药相同,包括适应症、用法用量、安全性信息等。实际上,由于生物类似药采用了和参照药不同的宿主细胞和不完全一致的生产工艺,其结构和特性都不可能完全相同,应该在说明书中明确表明哪些信息来源于参照药,以及如何正确参考参照药的信息,以便医生和患者充分了解这类生物制品的含义。对于生物类似药和参照药的研究数据和差异,以及如何指导患者用药,也应在说明书中做出清楚的解释说明。

除了《征求意见稿》本身有待改进,目前的《药品注册管理办法》也应增加生物类似药的申报和审批途径,改变分类混乱的现状,明确相关定义,才能真正确立中国生物类似药研发的基本法规体系。

目前,《征求意见稿》尚在意见征求过程中,对于上述焦点及原则问题,最终将走向何方,尚无定论。但是,如果不能严格控制产品的质量,保证用药安全以及协调国际标准,中国生物产业能否避免重复研发、申报的泥潭,最终推动中国的生物产业发展,最终走向国际,还需拭目以待。

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