临床试验设计的第二原则和CDE审评实例对照
临床试验中设立对照,并保持试验组和对照组的均衡性,是排除混杂因素的主要手段,这是临床试验设计基本原则中随机、对照、重复的第二原则。  
2015-9-30 13:44:11
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伏牛山人
本文转载自度衡之道

对照的历史

在我国,第一次提到对照试验的文字记载见于1061年北宋苏颂著的《本草图经》,草部上品之上卷第四篇 “欲试上党参,但使二人同走,一含参,一空口,度走三五里许,其不含参者必大喘,含者气息自如,其参乃真也。”这是我国也是历史上对照试验的最早记载。

而国际上公认的第一个有对照的试验是1747年英国海军军官James Lind 所做的著名的柑橘水果治疗维生素C缺乏症试验。1947年5月20日,詹姆斯·林德根据人们早期对坏血病的叙述记载和自己的观察,在停泊于英吉利海峡的军舰上,对坏血病的治疗做了个闻名后世的试验。当时,海员们已在船上停留了2个月,其中有12人患了坏血病,病情都比较严重。林德让他们分组进食,比较不同食物的作用,共分为6组:
A每天饮1夸脱苹果汁;
B服用25滴硫酸丹剂,每日3次;
C服2勺醋,每天3次;
D每天饮用半品脱海水,服缓和的泻药;
E人每天吃2个橘子,1个柠檬;
F服用大蒜芥末等成分组成的干药。

以6天为一个疗程。林德的实验结果是十分明显的,6天后只有E组病人的病状都大为减轻,其中一人已能值勤。26天后,两个人都完全恢复了健康。通过试验,林德比较了不同的治疗方法,并记录了全部观察结果。并继续潜心研究,于1753年出版了《坏血病大全》一书。

对照组的应用

对照组的设置有五类:安慰剂对照,空白对照,阳性药对照,剂量反应对照和外部对照。其中外部对照又称为历史对照,可比性很差,其应用十分有限,目前主要用于探索性研究和一些医疗器械的研究。

在安慰剂试验中,特别是在抗肿瘤,抗癫痫和抗心力衰竭的药物研究中,为了加强伦理性,进行有基础用药的加载研究。

同一个临床试验可以包含一个或多个不同条件的对照组,例如目前中药新药审评中比较推崇的三臂试验。

CDE审评实例分析

申办者的临床试验研究资料是技术审评中评价药品安全有效的重要证据。下面用正反2个真实药物来说明临床试验中对于阳性药的考虑。

失败案例

某申请用于乳腺增生引起的周期性疼痛的药物。其临床试验设计为阳性药对照的优效性试验。申报单位选择了一个国内早年上市的药物, 该药物的适应证为乳腺小叶增生辅助治疗, 即阳性药没有经过系统的临床试验证明疗效。分析这个实例, 虽然阳性药为国家批准上市的药物, 但其被核准的适应证并不包括乳腺增生引起的周期性疼痛, 因此阳性药对于该适应证的安全性和有效性尚没有得到确证, 这种性质的阳性药作为研究药物真实疗效判断的标尺就不符合要求。另外, 未经过系统的临床试验而获得上市的药物, 由于历史的原因虽可能还在临床应用, 但作为阳性药是不适合的。

成功案例

某抑制血小板聚集的药物, 申请适应证为急性冠脉综合征的治疗。该药物的Ⅲ期临床设计为与已上市的另一血小板抑制药物(代号A)比较的优效性试验。申办者全面收集了急性冠脉综合征治疗的有关研究文献, 并全面了解了该适应证治疗现状, 确定了对照药选择A药。近年来A药大型临床研究结果均进一步证明了在标准治疗的基础上, A药对急性冠脉综合征的疗效, 即对照药在目标适应证人群的疗效有充分的循证医学证据。

该药说明书中的常规给药剂量为每次75mg, qd, 通常在临床应用中先给予600mg的负荷量, 然后再按照常规方法给予。为了保证阳性药在安全前提下,获得满意的临床疗效, 临床设计中, 对于阳性药的剂量设计建议根据临床试验所在国家的临床实践实际, 可以先给予负荷量, 然后给予常规剂量。申办者的这一考虑, 除了保证阳性药的满意疗效外,在上市申请时, 阳性药的这一用法用量会获得药政管理局的批准, 如果临床设计时不将这些临床实践中的因素考虑进去, 则有可能造成临床试验设计落后于实际应用而不被认可。
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