基因治疗的前世今生(番外):新技术的伦理挑战
2015年春,伦理争议的焦点再次光顾生物医学领域,而这次在漩涡中心的是一种称为CRISPR的基因组编辑新技术。 
2015-8-4 10:10:01
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王立铭

本文转载自以负墒为生


回望过去二十年,伦理语境下的争论和批评似乎一直伴随着现代生物医学研究的发展。1996年,在苏格兰罗斯林研究所降生的克隆羊“多利”引发了围绕克隆技术特别是克隆人的巨大争议,并促使各国政府迅速通过了禁止克隆人的法律条文;2001年在宗教保守团体的游说下,美国小布什总统签署总统行政命令,禁止美国联邦经费用于发展新的人类胚胎干细胞系;2013年,哈佛大学因出现两只灵长类动物非正常死亡,彻底关闭了校内的灵长类动物研究中心,而在美欧许多研究机构中对类人灵长类的研究也受到了越来越多的限制。

2015年春,伦理争议的焦点再次光顾生物医学领域,而这次在漩涡中心的是一种称为CRISPR的基因组编辑新技术。在三月初,麻省理工学院《技术评论》的记者造访该技术应用的先驱之一,哈佛大学教授George Church实验室,意外发现该实验室已经开始尝试在未成熟的人类卵细胞中利用CRISPR基因编辑技术,纠正BRCA1基因突变—该基因突变是女性乳腺癌和卵巢癌的罪魁祸首之一—从而为从遗传机理上预防相关癌症的发生提供临床上的可能性。一石激起千层浪,一周之内久享盛名的《自然》和《科学》杂志纷纷发文,警告类似基因编辑操作存在未知的安全和伦理风险,呼吁停止利用类似技术对人类生殖细胞进行编辑。一波未平一波又起,仅仅一个月后,来自中国中山大学黄军就实验室的一篇学术论文(发表于Protein& Cell)就将争议的水平推到了前所未有的高度:他们在人类胚胎中进行了基于CRISPR技术的基因编辑操作。尽管黄声称实验所用的是本身存在缺陷、无法发育成成熟胚胎的受精卵,但是在很多批评者看来,类似操作已经与人工修改和制造人类本身无异。比Church实验室进行的生殖细胞修饰工作更进一步,黄所修改的受精卵已经携带了一个人类个体发育的全部遗传信息;如果植入女性子宫,就存在孕育出一个完整生命的可能。换句话说,至少从技术角度考虑,人类已经站在了人工修改和制造自身的门槛。在这里,笔者几乎不需要再次强调和引述基于伦理考量的批评。值得指出的是,批评者中也包括CRISPR的创造者之一、加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna教授。

然而在近乎一边倒的谴责和批评声中,笔者希望借此机会回顾历史,看看科学问题和伦理问题的漫长恩怨。

科学进步一直在推动和挑战伦理

由于生物医学研究的首要对象是人类本身,与同样关注人类本身价值和尊严的伦理观念存在“擦枪走火”甚至正面冲突,几乎是难以避免的。类似的例子不胜枚举:我们知道,对人体解剖构造和生理功能的深入理解极大依赖于人体解剖。而尸体解剖在东西方文化中长久以来都是被鄙视和被严惩的行为。其中有相信灵魂不灭、而尸体是灵魂的居所这样的宗教性的理由,也有尊重死者和先人这样的纯粹伦理学原因。中国的唐律里明文规定仅仅割去尸体的头发就要“减斗杀罪二等”,而在十六世纪的欧洲,当安德烈.维萨里(Andreas Vesalius)在利用尸体解剖完成他的巨著《人体构造》的时候,他需要在黑夜中偷偷切下运回并拼接死刑犯的尸骨,而这一行为也被宗教裁判所课以极刑。然而恰恰是这些“盗墓贼”“尸盗”的冒天下之大不韪的叛逆举动,最终帮助我们逐步理解自身身体的构造和功能。到二十一世纪的今天,相信不会再有任何具备基本理性思维的人,会仇视尸体解剖,或否定尸体解剖在医学研究和临床教育中的关键作用。与之类似的,许多我们现在耳熟能详习以为常的事物,在它诞生的环境中也经受过来自伦理层面的非议,从扼杀生命的避孕套到制造生命的试管婴儿(罗马教廷),从洗澡导致鼠疫(法国)到只有下等人才吃牛肉(日本),从割断龙脉的火车到摄取灵魂的相机(中国)。。。水滴石穿,绳锯木断,从历史中我们看到的是人类社会的进步缓慢然而毫不犹豫的挑战、摧毁或重塑固有的伦理判断,而其中科学进步发挥了重要的作用。今天的我们是不是应该乐观地相信,当前带来伦理争议的某些科学发现,未来的某一天也会进入人类日常生活,甚至变成人类主流价值观的一部分呢?

伦理观总是滞后于科学发现,甚至也滞后于社会变化本身,其原因也并不奇怪。所谓伦理,很大程度上代表的是对事物“对”“错”的判断,这种判断必然脱胎于某时、某地、某个群体中占主流的生活方式和价值观。而主流人群的生活方式和价值观的变化总是缓慢的、滞后于科学发现的。比如说,中世纪欧洲鼠疫肆虐的阴影下,惊慌失措的的欧洲市民将鼠疫传播归咎于洗澡以及疾病从皮肤渗入,从而逐渐形成了洗澡的禁忌,本身有其可以理解的心理和社会基础。而这一社会伦理观念的变化,则需要等到欧洲人对鼠疫发病机理逐渐有所理解之后。如果试图用一把“放之四海而皆准”的伦理尺子去衡量,在“太阳王”路易十四一辈子只洗七次澡的时代,宣称洗澡无害有益,甚至公开鼓动洗澡大概也是触犯了“伦理红线”、值得天下共讨之的叛逆举动。因此当科学发现与当下的伦理观产生冲突的时候,笔者的看法是,我们不妨宽容些、耐心些、不要简单得用伦理的大帽子否决科学本身的意义。

伦理有其红线,但伦理观却可能是动态和多元的

读者们看到这里,请先别忙着给笔者扣上“伦理虚无主义”的帽子。笔者虽然认为科学进步在历史上经常性的挑战和重构伦理观,但是笔者也认同伦理不是可以“任人打扮的小姑娘”,有些伦理范畴的“红线”,确实是包括科学研究在内的人类活动所需要遵循的。举例来说,其中一条底线我想读者们应该不会反对:那就是我们的行为应该以不伤害其他人类个体为底线。

但是问题来了: 如何界定“其他人类个体”,又如何定义“不伤害”呢?这两个问题在我们讨论的人类胚胎基因编辑案例中,显得远比字面意思复杂。笔者也想就此展开,说明社会的伦理“红线”其实也可能是动态和多元的,难以用一元化的硬性标准进行界定。

先说“其他人类个体”的定义。不分国界、性别和种族,本文的读者们应该毋庸置疑的互相认同彼此是“其他人类个体”。然而这个概念只要稍微外延,就马上会碰到伦理和法律规定的灰色地带。举例来说,在母亲腹中的胎儿,在中国现行法律中并不享受“人类个体”的权利,因此人工流产/引产在目前的中国并不会被当做伤害其他人类个体的犯罪行为。事实上中国社会的主流价值观大约也对此持认同态度,平面和电视媒体中人流广告要远远多于避孕广告就是旁证。而如果同样的胎儿时空跃迁到大洋彼岸的美国,情况就变得复杂得多。在1973年罗诉韦德案的判决中(Roe vs. Wade),美国最高法院认定孕妇流产权受到宪法第十四修正案“人的自由”的保护,这等价于认定胎儿并不受到同为第十四修正案中关于“人的生命”的相关条款的保护。按照这一精神,“胎儿”不是“人类个体”。而与此同时,最高法院判决中又将胎儿按照孕期长度分为三类,孕期最后三个月的胎儿因离开母体也有很大的存活可能,因此最高法院允许美国各州自行决定在此期间是否需要禁止堕胎。因此一个人类胎儿是否被当成“人类个体”实际上存在极其复杂的判断标准,不仅取决于在他/她有多大,还取决于母亲身处哪个年代,又是位于哪个国家哪个州!

而现代生物医学技术的发展又进一步的把问题复杂化。举例来说,各国尽管对胎儿地位的法律界定存在区别,但一般来说都允许基于医学原因的流产。举例来说,如孕期唐筛(唐氏综合症的产前筛查)发现阳性,母亲是可以选择流产的。那么是不是说发现有遗传病风险的胎儿和未发现遗传病的胎儿可以被区分为“人”和“非人”?这种区分的法律和伦理基础是什么?而我们还可以继续沿着这条线索发问,未受精的人类生殖细胞(精子和卵子)是不是“人类个体”?体外受精的受精卵算不算“人类个体”?或者在体外发育到哪个阶段的受精卵算是“人类个体”?如果它们可以被认为是人类个体,那么在体外进行包括人工受精和筛选在内的任何操作是合乎伦理的么?如果它们不是人类个体,那么人类个体到底是否存在一个科学上有可操作性的判断标准(例如,发育到哪一天哪一秒,或者几个细胞状态的胚胎具有人类个体的地位)?我们可以想见,把“人类个体”的红线划定在其中任何一个地方都会引发巨大的争议,而且在不同时代、不同国家、不同文化中的人们对这条红线位置的容忍度也会有巨大的差别。非要用某时某地的标准强行套在他时他地的科学研究,可能也有刻舟求剑的嫌疑。

然后再说“不伤害”。如果一种行为对其他人类个体带来单纯的负面影响,当然可以认为是违反了“不伤害”的红线。但是人类行为本身高度复杂,如果一种行为既有伤害性又有益处该如何界定(比如说,拔牙)?当然,在现实社会的实践中,解决方案相对简单:当事人的知情同意是很关键的衡量因素。但是我们一旦把讨论范畴扩大到生物医学前沿,法律实践就立刻显得毫无用武之地:很显然,不管是体外受精、胎儿唐筛、还是利用CRISPR修改生殖细胞或胚胎,当事“人”都没有可能充分知情同意。这一点在利用CRISPR或类似技术修改人类基因的潜在应用上表现的尤其突出:根据我们目前对CRISPR技术的掌握,很难避免在针对致病基因进行修改的同时,也会出现针对基因组其他无关位点的非特异性修饰;换句话说,在做“好事”的同时也存在做“坏事”的可能。尽管科学界还会进一步完善和优化相关基因编辑技术,但是可以想象的是这类风险难以在临床实践中完全消弭。那么类似的操作,不管风险再小,是否都违反了“不伤害”的红线?而其实我们也可以反过来发问:如果我们具备了在胚胎阶段修改致病基因的能力而没有这样去做,患病婴儿出生后,是否可以掉过头来谴责我们的不作为违反了“不伤害”的底线呢?

总而言之,在笔者看来,仅仅对“不伤害其他人类个体”这条看似毫无争议的伦理“红线”略做一展开,我们就立刻看到社会惯常的伦理观面对新鲜事物、特别是科学发展的苍白无力。笔者认为,我们应当首先承认伦理观本身的多元化和动态性,以期从中达成科学进步与伦理观念的协调,而不是试图在科学领域中划出一条不许越雷池一步的绝对“红线”指望约束科学发展。

与其说伦理,不如说监管

如果说利用伦理问题约束人类胚胎的基因编辑可能是无效或者错误的话,那么我们是否就应该允许和放任类似技术很快的进入临床实践、欢呼人类定向改造自身遗传信息、修改和创造自身的伟大时代呢?

笔者认为不是。

与其说伦理,不如说监管。笔者的看法是,涉及到在人类自身应用的技术,必须在严格的专业监管和法律约束下进行。这是基于以下两个逻辑。

首先是上面讨论过的技术风险问题。和人类掌握的大多数技术一样,CRISPR技术仍存在大量的未知问题和技术风险,其中最为人所知的是基因修饰的非特异性问题,也即在定向编辑某基因的同时,该技术存在在基因组其他无关位点引入非特异性遗传修饰的可能性。与药物的“副作用”概念类似,CRISPR技术的的非特异性问题带来了潜在的临床风险。因此,就像所有用于人类临床实践的药物、医疗器械和手术操作一样,人类胚胎的基因修饰也必须接受严格的专业监管,在确保其安全性和有效性可控的基础上才能允许其进入大规模临床实践。事实上,黄实验室的研究本身就又一次证明CRISPR技术目前还没有条件进入人类临床实践,因为黄的数据显示,CRISPR对人类胚胎遗传修饰的成功率和专一性都不尽如人意(当然,这一结果本身并不出人意料)。

而基于人类胚胎操作的特殊性,监管还需要深入到人类生殖细胞获取、培养、体外受精和子宫植入等各个环节,确保不存在非法获取生物材料和随意启动人类胚胎发育过程的可能。以引发争议的中山大学研究为例,我们更应该问的问题,也许是黄实验室是否通过合法途径获取了人类胚胎?这些人类胚胎用于研究是否经过了细胞供体的知情同意?作者如何确保这些人类胚胎本身确实具有缺陷不能发育为个体,又如何确保在试验结束后彻底销毁这些胚胎?对人类胚胎的遗传操作在学校和政府监管机构层面是否取得了相关的许可,是否遵循了对人类胚胎的操作指南和伦理要求?只有所有相关的研究程序都得到了严格的专业监管,我们才能尽可能规避技术风险,确保该技术不会在未成熟阶段就进入临床实践。而仅仅进行伦理层面的追问其实并不能帮助我们更好地完善技术和管控技术风险。

第二个逻辑则是不少人指出过的社会风险。尽管CRISPR技术本身仍存在巨大的技术障碍,奢谈其大规模的临床应用为时尚早,但人类胚胎基因编辑技术确实存在被滥用的可能。最严重的潜在社会风险,莫过于未来被希特勒式的野心家用于大范围的定向改造人类。笔者认为我们绝不应该忽略这一潜在风险,然而这不是禁止该技术研究和应用的理由。事实上,单纯禁止合法研究和利用一个技术,往往反而会给地下的和危险的研究和应用提供土壤。在这里,笔者认为防范社会风险的要点,仍然在于监管。人类对原子能的和平利用应该说是一个不完美但可资借鉴的样板。限制关键技术细节的扩散、追踪和控制关键实验设备和原料的流向、加强相关技术人员的训练、规范相关研究和应用机构的工作准则,应该能够帮助我们很大程度上消除技术进步可能带来的社会风险。

青山遮不住,毕竟东流去

这两句诗也许能部分代表科学发现和科学进步在人类社会发展中的地位和意义。

也许从有科学那一天开始,对科学被误用和滥用的畏惧就如影随形。这种担心倒不全然是无本之木:一方面,科学进步确实在马不停蹄的改变人类的生活方式、思维习惯、社会结构乃至人类本身,对科学这种无坚不摧的力量的恐惧是自然而然的;另一方面,也有太多的历史教训告诉我们尖端科学与技术成就一旦落入“坏人”之手会造成多么大的破坏性效果。

然而青山遮不住,毕竟东流去。

历史的经验告诉我们的是,人类对自身和对世界的认识与改造,也许能够被凝滞,但是似乎从未被逆转。在新世纪的开头十几年,我们已经见证了以ZFN、TALEN、和CRISPR技术为代表的技术进步在迅速的降低人类改造自身遗传信息的门槛,不管恐惧也罢,抵触也罢,欢迎也罢,漫不经心也罢,我们这个物种在进化数十亿年之后,确确实实已经站在了大规模改造乃至创造自身的门槛上,距离造物主只有一步之遥了。在这个很可能会载入史册的关口,与其试图用道德观念和伦理批判延缓这一步,还不如用更开放的心态欢迎,用最严格的监管管控,让新技术在自身进化成熟之后,帮助人类更好的认识和完善自己。

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