史上第二大抗生素,链霉素研发历经曲折终成功
青霉素作为第一种抗生素,在二战之后,开始大规模投入生产并应用到普通患者的身上。 
2015-3-23 15:13:19
0
E药脸谱
本文转载自艾美仕

青霉素作为第一种抗生素,在二战之后,开始大规模投入生产并应用到普通患者的身上。但是,依旧有很多疾病,仅仅依靠青霉素是无法治愈的。

结核病是与人类斗争了几千年的顽疾,青霉素的问世并未能止住它的传播。因此,开发一种能够应对结核病菌的抗生素,成为了继青霉素后,科学界新的努力方向。

土壤中线索

美国土壤微生物学家塞尔曼·威克斯曼,自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣,1915年,当他还在罗格斯大学上本科时就开始了灰色链霉菌的研究,发现结核杆菌在土壤中会被迅速杀死,这便成为研究抗结核药物的一个重要方向。

威克斯曼在文章发表中指出了这一现象,引起了学术界的广泛关注。1932年,在罗格斯大学生物化学和微生物学系任教的威克斯曼迎来人生中的一次重大机遇。受美国对抗结核病协会的委托,开展课题研究,理论是,即便是土壤中的结核杆菌保留着致病性,结核杆菌也能在土壤中被迅速杀死,从而说明土壤中一定有能杀灭结核杆菌的细菌。

如果想找到能杀死结核杆菌的细菌,就要分离上万种菌株,如此大的工作量,仅协会的支持肯定是不够的,随着制药业巨头默沙东的介入,项目全面启动。

1939年,威克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质。正是这一研究改变了这位科学家喜忧参半的命运。

默沙东鼎力相助,师徒联手攻关

在“金主”默沙东的鼎力支持下,威克斯曼领导的学生,人数最多的时候,达到了50人,他们分工对1万多个菌株进行筛选。

1942年,威克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力,但是对人体的毒性很强,不具备成药性。

正在一筹莫展的时候,从罗格斯大学土壤学毕业的阿尔伯特·萨兹,来到威克斯曼的实验室,希望取得一个博士学位。在初到的6个月内,萨兹参与了延胡索酸及放线菌素、开放青霉素、链丝菌素的研究工作,虽然没有重要的进展,但这位年轻人上手很快,迅速掌握了一整套的实验技能。

不过,好景不长。1942年11月, 由于二战愈演愈烈,萨兹被征召入伍,作为空军医学部的细菌医师,在佛罗里达州的一个医院工作。使用磺胺药、短杆菌肽类抗生素及新出现的青霉素治疗受伤官兵 的细菌感染。在此期间,他利用习得的技能继续坚持科研的兴趣,在当地土壤及环境中分离细菌培养,还把两份样本寄给了威克斯曼。

1943年6月,萨兹因背部受伤而退出军队医院工作。重回威克斯曼的实验室工作,并接受了研发抗结核药物的工作。

正在这时,梅奥医院医生威廉·费德曼要求与威克斯曼合作,开展抗结核药物的研究。这一任务便由萨兹接手。

经过一段时间的钻研,萨兹发现,自己通过培养两种不同样品中的灰色链霉菌,在这两种菌株中,他分离出来了对结核杆菌有特效的物质——链霉素。

萨兹所用的样品——H-37结核杆菌,是梅奥医院的费德曼分离的,费德曼本人甚至在研究过程中被感染了结核病,所以他警告威克斯曼等人,要格外小心。正是面临着这种危险,萨兹通过几个月的努力工作,才终于发现了链霉素。

为了感谢费德曼的鼎力支持,萨兹亲自制作了第一份临床样品,并治好了费德曼的结核病。费德曼与时为胸科医生的同事欣肖,在梅奥医学中心进行链霉素抗肿瘤实验,他们首先在豚鼠上检验,55天后豚鼠的结核病被治愈了,随后他们又在患者中进行了临床试验,最终证实了链霉素对结核的有效性。

乐极生悲,师徒决裂只因金钱纠葛

前文中提到,这一科研项目是在美国著名制药企业默沙东公司的鼎力支持下进行的,显然,默沙东不会白白出钱,在1939年,威克斯曼和默克公司签署了协议,默克公司将拥有链霉素的全部专利。

正 当默沙东发现捡到了黄金的时候,威克斯曼担心默沙东公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要,觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话,会使链霉素的价 格下降。对于一位科学家来说,他并没有从商业上考虑,更多的是希望能够让更多的患者尽快用上链霉素。于是他向默沙东公司要求取消1939年的协议。

默沙东公司竟然也意外的同意了这一方案并最终在在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学,只要求获得链霉素的生产许可。1946年,萨兹博士毕业,在离开罗格斯大学之前,萨兹在威克斯曼的要求下,也将链霉素的专利权益无偿转交给罗格斯大学。

最终,链霉素的抗结核临床试验由美国结核病研究中心主持,于1946-1947年间展开。该试验是随机、双盲并设有安慰剂对照,这也是第一个被认可的随机临床试验。

临床结果表明链霉素对结核杆菌有效,本药随即进入临床。包括默沙东、施贵宝公司在内的多家药企同时进行了生产。

虽然此前,两位科学家对于新药问世带来的利益不闻不问,但是拥有专利的罗格斯大学却大发横财,得到大笔专利收入,大学为了表彰威克斯曼,把其中20%的收入给了他。

当萨兹获悉这一消息后,顿时愤恨难平,毕竟他做出了很大的贡献,却没得到任何经济受益,威克斯曼也没有如当初所约定而放弃专利权益。萨兹最后决定向法庭起诉罗格斯大学和威克斯曼,要求分享专利收入。

1950年12月,这一案件意外地实现了庭外和解。罗格斯大学发布声明,承认萨兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议,萨兹获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入(每年大约1.5万美元),威克斯曼获得10%的专利收入,另有7%由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。威克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。

1952年,威克斯曼因链霉素获得诺贝尔医学奖,这使得萨兹更为不满,双方的关系进一步恶化,由于萨兹状告导师与母校的行为也不容于美国学术界,他只得前往国外教学,两人之间终生也未产生宽容和谅解。

诺贝尔奖评选小贴士

萨兹未能获得诺贝尔奖让很多人感到唏嘘不已,诚然,威克斯曼实验室的设备、资源和技术为萨兹提供了发现链霉素的基础。

但 是,萨兹的执著性格与忘我工作是发现链霉素的关键因素。学术界争论的焦点在于链霉素是从萨兹培养的菌株中提取的还是从实验室原有菌株(威克斯曼曾研究过, 但并未发现抗结核杆菌效应)中提取的。无论是哪种,萨兹的工作都是不可磨灭的。按照胰岛素发现者班廷的观点,萨兹是应当分享这一荣誉。

但从传统上来说,以前的发明、发现工作量较小,并通常由获奖者一人完成,即便有助手帮助,获奖者也做了大量工作。完全不像今天的基因组计划一样,涉及到全世界的科学家参与。所以诺贝尔奖授予威克斯曼一人,也符合科学界这一保守的传统。
E药脸谱网
分享:
您可能感兴趣的文章
最新评论
精彩评论
暂无评论
提交
查询好友:
注:选择好友后只会分享给指定好友,不选择则分享到本站。