【深度报告】长效制剂将带来国内GCSF格局变动
全球GCSF市场平稳,长效占主导,安进一家独大。国内短效厮杀,长效产品陆续获批带来升级换代机会。 
2014-10-22 10:01:38
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本文转载自招商证券

全球GCSF市场平稳,长效占主导,安进一家独大。国内短效厮杀,长效产品陆续获批带来升级换代机会。
 
一、GCSF主要用于治疗中性粒细胞减少症。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)具有刺激中性粒细胞系(lineage)的增殖、分化和成熟以及促进骨髓中中性粒细胞和干祖细胞释放到外周血中等生理作用。1991年,Amgen公司通过基因重组技术生产的全球首个rhG-CSF产品Neupogen获得FDA批准上市,并迅速成为治疗粒细胞减少症的首选药。
 
二、全球GCSF市场长效占主导。由于GCSF疗效明确,市场规模也随之不断扩大。2001-2013年期间,全球rhG-CSF产品的销售额由15.8亿美元逐年增加到61.5亿美元,年复合增长率为12%。其中长效产品的销售额由2002年的4.6亿美元增加到2013年的43.9亿美元,年复合增长率为22.7%;短效产品的销售额由2001年的15.8亿美元增加到2013年的17.6亿美元。
 
三、Amgen占绝对主导地位。2013年全球rhG-CSF产品的销售额约为62亿美元,其中美国Amgen(安进)公司的市场占有率高达94%,在该市场上处于绝对领先地位,其长效产品Neulasta的销售额为44亿美元,约占rhG-CSF市场71%的份额,其短效产品Neupogen虽已上市了24年,销售额仍达到14亿美元,市场份额为23%;Roche子公司日本中外制药的G-CSF产品Neutrogin的销售额为2.2亿美元,市场份额为4%;日本协和发酵麒麟的G-CSF产品Gran的销售额为1.4亿美元,市场份额为2%。
 
四、国内短效产品厮杀、05~13年CAGR 12%。1993年日本协和麒麟的rhG-CSF产品获得我国注册进口药品许可。随后几年,国产的重组GCSF陆续上市,不过全部为短效产品,市场竞争程度相比较为激烈,产品主要以价格竞争为主。2005-2013年,国内样本医院rhG-CSF的销售额由2.9亿元增加到7.1亿元,年复合增长率为12%。
 
五、国产垄断、齐鲁一家独大。国内GCSF市场国产垄断,其中齐鲁制药在国内样本医院的份额由2005年的24.5%提高到2013年的42.6%,位居市场首位;而麒麟鲲鹏(日本)、中外制药(日本)的份额分别由2005年的27.5%、7.7%降到13.1%、4.8%;同时九源基因的市场份额由2005年的13.5%降到8.6%;哈药生物的份额由0.2%提高到7.6%;厦门特宝、双鹭药业的份额由2.7%、3.8%分别提高到6%、4.6%。
 
六、国内升级换代机会。普通蛋白药物的长效化是技术发展趋势。欧美从03年开始已经进入长效GCSF时代,国内目前还处于短效产品的厮杀阶段,国内升级换代存在市场机会。石药集团长效GCSF已于2012年3月获批上市,恒瑞医药的长效GCSF预计15年获批,双鹭药业长效GCSF处于3期临床。
 
一、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)概述
 
1.G-CSF简介
 
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一组功能很强的骨髓造血细胞增殖因子,具有刺激中性粒细胞系(lineage)的增殖、分化和成熟以及促进骨髓中中性粒细胞和干祖细胞释放到外周血中等生理作用。
 
G-CSF是一种分子量约为20000的多肽链的糖蛋白,由174个氨基酸组成,主要由内毒素、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)和IFN-γ(γ干扰素)活化单核细胞和巨噬细胞产生。此外,成纤维细胞、内皮细胞、星状细胞和骨髓基质细胞等也可分泌G-CSF。
 
2.G-CSF药物的发展历程
 
1985年,科学家成功纯化并精制出天然的重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
 
1991年,Amgen公司通过基因重组技术生产的全球首个rhG-CSF产品Neupogen获得FDA批准上市,并迅速成为治疗粒细胞减少症的首选药,在以后的二十多年中大大提高了无数的癌症放化疗患者的生存质量。
 
2002年1月31日,全球首个PEG化的长效rhG-CSF产品Neulasta由Amgen公司成功研发并通过FDA批准上市,通过PEG(聚乙二醇)化修饰使得药物的半衰期大大延长,将给药频率减少到每个化疗疗程中只需注射一次,减少了频繁注射给患者带来的痛苦以及在化疗期间由于严重的感染疾病而频繁中断治疗的问题。因此该药上市之后就受到了患者热烈欢迎,市场业绩表现优异。
 

 
3.G-CSF的临床应用
 
中性粒细胞是白细胞的一种,在人体抵抗病原微生物感染中发挥着重要的作用。在非骨髓来源的恶心肿瘤患者的化疗过程中,化疗药物也会引起髓系粒细胞的抑制作用,因而会出现中性粒细胞减少症,这是是大多数肿瘤化疗中最常见也是最严重的一种并发症。
 
有统计表明超过一半的肿瘤患者会在化疗中出现严重的中性粒细胞减少症,这使得他们极易发生严重的甚至危及生命的感染性疾病。每年会有大量的化疗患者因为中性粒细胞减少症及其并发症而就医,从而不得不中断其化疗疗程,极大降低了患者的生命质量。不过rhG-CSF产品的上市有效地解决了这个问题。
 

  
二、全球rhG-CSF市场平稳
 
1.全球rhG-CSF市场01~13年CAGR 12%
 
自1992年全球首个有效治疗中性粒细胞减少症的rhG-CSF产品上市以来,无数的癌症放化疗患者的生命质量得以提高和改善,rhG-CSF的市场规模也随之不断扩大。目前市场主要销售的rhG-CSF产品主要分为短效和长效两大类,而且长效rhG-CSF产品在市场上绝对主导地位。
 

 2001-2013年期间,全球rhG-CSF产品的销售额由15.8亿美元逐年增加到61.5亿美元,年复合增长率为12%。其中长效产品的销售额由2002年的4.6亿美元增加到2013年的43.9亿美元,年复合增长率为22.7%;短效产品的销售额由2001年的15.8亿美元增加到2013年的17.6亿美元,增速较为缓慢。
 
2.Amgen占绝对主导地位
 
2013年全球rhG-CSF产品的销售额约为62亿美元,其中美国Amgen(安进)公司的市场占有率高达94%,在该市场上处于绝对领先地位,其长效产品Neulasta的销售额为44亿美元,约占rhG-CSF市场71%的份额,其短效产品Neupogen虽已上市了24年,销售额仍达到14亿美元,市场份额为23%;Roche子公司日本中外制药的G-CSF产品Neutrogin的销售额为2.2亿美元,市场份额为4%;日本协和发酵麒麟的G-CSF产品Gran的销售额为1.4亿美元,市场份额为2%。
 

 

三、全球主要rhG-CSF产品的销售情况
 
1.安进的Neupogen
 
Neupogen是由Amgen公司于1991年获得FDA批准上市的全球首个rhG-CSF产品,主要用于预防化疗后癌症患者免疫力下降所引起的恶性感染的发生,该药奠定了以后的长达二十多年中Amgen在rhG-CSF市场上绝对领导的地位。
 
1992-2013年,Neupogen在全球的销售额由5.4亿美元增加到14亿美元,年复合增长率为4.6%,其市场规模在2002年后增速放缓主要源于公司长效G-CSF产品的上市。
 

 
2.安进的Neulasta
 
Neulasta是Amgen公司在2002年上市的全球首个长效rhG-CSF产品,通过PEG(聚乙二醇)化增大药物的分子量,减慢其在体内的清除率从而有效地延长药物的半衰期,将注射给药的频率由每个化疗疗程的多次降低到一次,减少了频繁注射给患者带来的痛苦,以及在化疗期间由于严重的感染疾病而频繁中断治疗的问题,同时患者的依从性也大大提高。
 

 Neulasta还具有自我调节机制(即中性粒细胞介导的清除作用),当患者中性粒细胞减少时,药物将一直存在于血液中,当中性粒细胞恢复正常时,它将会很快被清除掉,这个特点大大提高了其在体内的安全性。
 
Neulasta于2002年1月获得FDA批准上市,其在上市当年的销售额就达到了4.6亿美元的佳绩,创2002年入市美国新药年销售额的最高纪录。同年8月,该产品在欧洲和澳大利亚以相似的适应症获准上市。
 
2002-2013年,Neulasta的销售额由4.64亿美元增加到43.92亿美元,11年的时间销售额增加了近9倍,年复合增长率高达22.7%。
 

 
3.罗氏的Neutrogin
 
Neutrogin是Roche子公司日本中外(Chugai)制药公司在1994年上市的短效rhG-CSF。
 
Neutrogin的销售额先是由1998年的1.7亿美元增加到2007年的峰值3.8亿美元,然后缓慢降到2013年的2.2亿美元。
 

  
4.协和麒麟的Gran/Neu-up
 
Gran是Kyowa Hakko Kirin(日本协和发酵麒麟生物制药公司)于2008年上市的短效rhG-CSF。该公司在此之前的rhG-CSF商品名为Neu-up,该品牌已于2010年3月移交给Yakult Honsha公司。2001-2013年,Gran/Neu-up的销售额由5800万美元增加到1.37亿美元。
 

  
四、国产产品垄断G-CSF市场
 
1.国内短效产品厮杀、05~13年CAGR 12%
 
1993年Kyowa Hakko Kirin(日本协和发酵麒麟生物制药公司)的rhG-CSF产品获得我国注册进口药品许可。日本协和发酵于1995年在中国合资建厂,生产销售重组的GCSF、干扰素和EPO等产品。在早期,虽然rhG-CSF药品疗效确切,但是昂贵的费用限制了其在临床的使用。
 

 
上世纪90年代,我国当时还缺少对无论是国内还是国外新药的专利保护机制,国外早期开发的重组蛋白产品如G-CSF、EPO、重组胰岛素、干扰素等生物产品陆续被国内制药企业仿制并上市,而其中rhG-CSF系列产品被认为是国内开发最成功的生物仿制药产品。
 
目前国内rhG-CSF市场已有近20家企业的产品,不过几乎全部为短效产品,市场竞争程度相比较为激烈,产品主要以价格竞争为主。2005-2013年,国内样本医院rhG-CSF的销售额由2.9亿元增加到7.1亿元,年复合增长率为12%。
 
2.国产垄断、齐鲁一家独大
 
从国内样本医院rhG-CSF市场的竞争格局来看,2005-2013年期间国产的rhG-CSF产品对进口产品实现了较好的替代。其中齐鲁制药在国内样本医院的份额由2005年的24.5%提高到2013年的42.6%,位居市场首位;而麒麟鲲鹏(日本)、中外制药(日本)的份额分别由2005年的27.5%、7.7%降到13.1%、4.8%;同时九源基因的市场份额由2005年的13.5%降到8.6%;哈药生物的份额由0.2%提高到7.6%;厦门特宝、双鹭药业的份额由2.7%、3.8%分别提高到6%、4.6%。
 

 

3.国内主要rhG-CSF生产企业
 
3.1 齐鲁制药
 
齐鲁制药rhG-CSF产品的商品名是瑞白,2005-2013年瑞白在国内样本医院的销售额由7046万元增加到3亿元,年复合增长率为20%。
 
瑞白在国内样本医院的占有率由2005年的25%提高到2014年第一季度的43%,远远领先于处于第二的麒麟鲲鹏(中国)的份额(13.1%)。
 

 

3.2 九源基因
 
九源基因rhG-CSF产品的商品名是里亚金,2005-2013年里亚金在国内样本医院的销售额由3887万增加到6059万元,份额却由13.5%降到8.6%。
 

 
3.3 哈药生物
 
哈药集团生物工程有限公司成立于1995年,是哈药集团的全资子公司,主要从事基因重组药物、肽类药物、诊断试剂、药物新制剂等研发、生产、销售的高新技术企业。
 
哈药生物rhG-CSF产品的商品名是吉粒芬,2005-2013年吉粒芬在国内样本医院的销售额由59万元增加到5388万元,份额由0.2%提高到7.6%。
 

3.4  厦门特宝
 
厦门特宝rhG-CSF产品的商品名是特尔津,2005-2013年特尔津在国内样本医院的销售额由789万元增加到4212万元,份额由2.7%提高到6%。
 
 

3.5  双鹭药业
 
双鹭药业rhG-CSF产品的商品名是立生素,2005-2013年立生素在国内样本医院的销售额由1078万元增加到3223万元,份额由3.8%提高到4.6%。
 

  
 
五、国内升级换代机会
 
从国外发展经验看,长效GCSF以其显著的治疗优势成为市场主流,Amgen公司由于其自身的市场战略,其主要产品均未在国内注册,包括其长效GCSF产品Neulasta是。
 
普通蛋白药物的长效化是技术发展趋势, GCSF、干扰素、胰岛素等长效化产品在市场上取得了巨大的成功。欧美从03年开始已经进入长效GCSF时代,国内目前还处于短效产品的厮杀阶段,国内升级换代存在市场机会。
 
石药集团百克(济南)生物制药有限公司的长效重组人粒细胞集落刺激因子(聚乙二醇化rhG-CSF)注射液已于2012年3月获药监局批准上市,商品名为津优力。
 
目前国内主要有三个长效rhG-CSF产品处于研究之中,其中第二代rhG-CSF——聚乙二醇rhG-CSF有两个企业,分别是恒瑞医药和双鹭药业,而且恒瑞医药的产品即将获批上市。
 
健能隆医药技术(上海)公司的第三代rhG-CSF产品——注射用重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白,具有强效,长效的优点,目前已完成了国际I期临床试验,正在准备进入国际多中心II期临床试验。

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