草药:医学的机遇还是歧途?
全球每年约有2亿人患上疟疾,其中绝大多数病人身处非洲。目前,非洲的标准化疟疾疗法成本很高。 
2014-11-13 9:32:10
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E药脸谱

本文转载自环球科学


西方标准的抗疟疾药物无法深入交通不便、政局动荡的非洲腹地,给予疟疾病人及时的治疗。无计可施的医生们,只得开始用一种“先人体,后动物”的方法,研究非洲的传统草药,希望帮助非洲人民就地取材,快速找到新型抗疟疾药物,但这其中,牵扯着不少科学与伦理的争议。


因疟疾住院的孩童:全球每年约有2亿人患上疟疾,其中绝大多数病人身处非洲。目前,非洲的标准化疟疾疗法成本很高。


一位身材高大、气质高贵的富拉尼族(Fulani)女子走进部落医师的小屋。她来自马里(Mali)南部一个流动的牧牛部落,和部落里的其他妇女一样,身着一件长长的宽松蓝色连衣裙,嘴唇涂着靛蓝和红褐色染料,耳垂上带着明晃晃的黄金月牙吊坠。然而一进屋门,女子顿时失去了淡定的姿态。她刚刚生下小孩,身体十分虚弱,额头发烫,手掌因为贫血而异常苍白。她已精疲力竭,还没陈述完自己的病情就昏睡了过去。“Soumaya,”部落医生用方言说道,意思是——疟疾。


带着部落医师的诊断结果,女子找到了两位医生——瑞士洛桑大学的伯特兰·格拉茨(Bertrand Graz)和牛津大学的默林·威尔科克斯(Merlin Willcox)。他们马上开始了自己的工作:富拉尼族女子签署了一份知情同意书,告知了她的病史,并允许科研人员采集她的血样,用于寄生虫计数等分析研究。她将参与一项非常重要的研究:测试用一种淡黄色罂粟叶制成的汤药治愈疟疾的概率。3天后,医生对她进行了随访,她恢复的情况非常好。


美国食品及药品管理局(FDA)批准上市的很多药物都来源于自然界,然而,对于传统草药的临床试验却落后于主流药学研究。一般来说,天然药物的发现需要经历几个步骤:首先从植物、真菌、细菌中分离出纯净的化合物,然后在实验室筛选并优化,得到潜在的先导化合物(lead compound,人工挑选出的具有某种药物活性的新化合物,其结构和药效具有优化的潜力),再开展动物实验,评价药物安全性——以上工作完成之后,才能进入临床试验阶段,测试化合物在人体内的效果。然而,体外与动物实验验证有效的药物,有95%都无法通过临床试验。已经有太多的天然药物研发项目以失败告终,这使得大多数医药公司已放弃了天然药物。与之平行的另一种方法是:筛选、测试大量的人工合成的化合物,然而,这条道路也并不好走。


面对这样的困境,格拉茨和威尔科克斯打算反其道而行之,尝试一条颠覆固有模式的天然药物研发之路:先开展临床试验,再提取草药中的活性成分。具体来说就是,当病人服用了各种草药后,研究人员会仔细观察草药的疗效,然后筛选出疗效最好的草药,开展临床试验,最后鉴定出这种草药中的活性成分,并以此为起点,进行新一轮的药物研发工作。印度科学家曾从古老的阿育吠陀医学(Ayurvedic medicine)中寻找新药,受此启发,两位科学家提出了“反向药理学”(reverse pharmacology)的研究方法。这种方法的可贵之处在于,即便最后无法成功找到天然药物,研究人员也可以向传统医师和他们所在社区的居民提出建议,告诉他们哪些草药有疗效,哪些没有作用。这种方法成本不高,很适合发展中国家,因为在研究初期,“反向药理学”所需要的,仅仅是笔和纸而已。马里的罂粟研究为这一模式树立了一个具有潜力的典范,并在全球范围内,吸引了一些令人意想不到的医疗从业者的注意,使他们开始重新关注草药的作用。


失败的教训


如今,许多备受瞩目的药物——如阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine),都是民族植物学(ethnobotany,以人用植物为研究对象的学科)的研究成果。然而,正如我们所知,这样成功的案例已经越来越少。问题就在于,现在并没有一种策略,能让医药公司在投资数百万美元之前,对一种药用植物的潜力进行明确的评估。从研究方法来看,民族植物学偏向于“描述”,而非“分析”。人类学家可以到亚马孙河,与巫师待在一起,记录他们用过哪些草药以及用药的方法,然而,科学家却很少留在实地,评估这些草药的疗效。


就算能采集到每一种植物,并对其进行测试,也不能完全解决问题。从植物中分离出的天然药物,在培养皿中和大鼠身上,可以既安全又有效,但在人体中就未必了,反之亦然。植物中,一些化合物的作用机制还是完全未知的,而目前的测试方法很可能发现不了这些机制。上世纪90年代,默克公司联合哥斯达黎加国家生物多样性研究所(Costa Rica’s National Biodiversity Institute),开展了一项规模浩大的生物资源勘探工作。两家机构的科学家在哥斯达黎加的国家公园里,观察、采集了他们能找到的每一种生物(从棕榈到象鼻虫),对它们的潜在药用价值进行了评估。但直到6年前,这一项目仍未取得任何突破性成果,只得半途而废。事实上,大型制药公司的科学家更倾向于研究自己合成的化合物,而对这些公司的律师来说,申请合成药物的专利无疑也更加容易。如今,制药公司正在通过一种名叫高通量筛选 (high-throughput screening)自动化的过程,评估数百万种化合物的潜在生物活性。


当然,找到一种有生物活性的化合物,只是万里长征的第一步。在美国,一种药物从发现到正式获批上市,平均需要12年、耗资8亿美元。赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)的减肥药利莫那班(Acomplia),辉瑞(Pfizer)公司的降胆固醇药托彻普(Torcetrapib),都是声名在外的失败案例,都在临近上市的最后一关、耗资不菲的临床试验阶段宣告失败。这说明,此种药物研发模式即便在发达国家也不容易成功。用这种方法研制出来的药物往往价格不低,如果它们治疗的疾病在发展中国家并不受重视,那么就会产生更严重的影响:在发展中国家,大部分人都买不起进口药。


在某些发展中国家,疟疾的治疗情况尤其令人头疼:人们既无有效的新药可用,现有药物又因高昂的价格令人望而生畏。处于热带地区的国家每年约有2亿人口会感染这种由蚊子传播的寄生虫,其中50万人会因此丧命。疟疾几乎对于科学家研发出的所有药物都进化出了耐药性。世界上85%的疟疾病人都在非洲,现行的标准治疗方法是以青蒿素为基础的联合用药(artemisinin-combination therapy,ACT),相关机构也对此类药物提供了补助,理论上,在政府的诊所、乡村的药店中都能找到这些药物。但事实上,由于交通不便,以及患者会使用其他一些相对易得的药物治疗疟疾,ACT的实地疗效被大大高估了。马里最近的一项调查显示,87%的疟疾患儿最初都是在家里简单应付,只有1/4会接受传统草药的治疗。考虑到以上种种因素,一些研究人员认为,我们有必要对传统的草药进行更深入的研究。中国正在进行中药的现代化改造,中药制造商在很多偏远的乡村都设有“前哨”,与非洲和其他地区的传统医药展开了激烈的竞争,对后者造成了强烈的冲击。格拉茨说,“如果现在不进行研究,世界大部分地区的传统医药,很可能会在我们这一代永远消失”。


神奇的罂粟


格拉茨和威尔科克斯将目光投向传统草药,开始研究生长在马里的一种神奇罂粟。经历了反复的试验与失败,他们提出并完善了“反向药理学”(reverse pharmacology)的概念。格拉茨是“观察性研究”的坚决捍卫者。 这种研究方法不同于随机临床试验,后者会随机将病人分为实验组和对照组。格拉茨也承认,随机对照试验是确定一种药物是否有效的唯一途径,但这种试验只能在不大现实的环境中,针对特定的病人群体开展。尽管“观察性研究”不是实验,只是在诊所里记录和分析病人的表现,但是,这可以让研究人员更加了解,在实际的环境里,哪些药物真的有用。


2002年12月,正是这样一个看似有悖常理的研究理念,将格拉茨带到了马里。他打算在马里国家公共卫生研究所传统医学部门的负责人德里萨·迪亚洛(Drissa Diallo)的帮助下,开展一项观察性研究,他为这项研究取名为“疗效回顾研究”(Retrospective Treatment Outcome,RTO)。在数月之中,研究小组走访了当地许多有疟疾患者的家庭。格拉茨记录了66种被当地人单独或联合用于治疗疟疾的草药。“这些草药的治疗失败率很高,”格拉茨说。但这些数据中有一个亮点:在他们跟踪的952例患者中,有30人服用了用蓟罂粟(Argemone mexicana)的叶子制成的汤药,而这些人全都康复了。蓟罂粟原产于墨西哥,于19世纪传入非洲。


格拉茨把这个消息告诉了威尔科克斯。威尔科克斯已经做过数个关于抗疟疾草药的临床试验,但没有得到明确的结果。两人之前就已达成一致,如果格拉茨在RTO研究中发现有效的草药,威尔科克斯便会与其一起开展一项世代研究(cohort study),长期跟踪服用这种草药病人,并希望药物能进入最后的临床试验阶段。当格拉茨到达马里东南部的锡卡索市(Sikasso)的一家网吧,调查蓟罂粟的相关资料时,他发现了一个让他感到苦恼的事实。一篇题为《蓟罂粟毒性:两份尸检报告》(Argemone mexicana Poisoning : Autopsy Findings in Two Cases)的文章称,1998年,在印度的德里(Delhi),超过3 000人因为食用掺有蓟罂粟的假芥菜籽油而患病,其中超过65人不幸身亡,死者均因淋巴液增多而全身肿胀——原来,蓟罂粟中含有有毒物质血根碱(sanguinarine)。


格拉茨和威尔科克斯为此感到担忧。这种前景极佳的抗疟疾植物真的会毒死病人吗?如果控制不好剂量,很多有效的药物都可能变得致命,但在马里,这种情况似乎并未发生。他们决定在小鼠上进行实验,测定蓟罂粟叶汤药的致死剂量(lethal dose)。但不管它们如何加大剂量,小鼠都没有出现不良反应。最后他们发现,血根碱只存在于蓟罂粟的种子中,而马里患者服用的罂粟叶汤药并不含有血根碱。


2004年9月,威尔科克斯到达马里密西多哥(Missidougou)的马莲村(Malian)。这里的酋长提莫卡·本格里(Tiemoko Bengaly)是一位传统医师,他的祖父教会了他使用蓟罂粟来治疗疟疾,因此,他很乐意配合研究蓟罂粟的抗疟疾活性。与格拉茨的“回顾性调查”不同,威尔科克斯的“前瞻性研究”需要跟踪观察正在接受治疗的病人,以得到更严谨的观察结果和实验数据。


威尔科克斯在一栋用泥砖砌墙、稻草做顶的建筑里,安装了亮闪闪的太阳能板和汽车电池,为显微镜、离心机和心电图机供电。他提醒本格里,在制作汤药前一定要完全去除种子,而除此之外,本格里可以完全按照家传的方式熬制汤药:将罂粟叶放在黑色的大锅中,在木材烧燃的火上煮沸3小时。当时正值雨季高峰,但第一天就有100多个病人争着想要参与试验。


一开始,本格里让病人连续3天,每天服用1次汤药。但威尔科克斯注意到,病人并没有好转的迹象。他问本格里这种现象是否正常,本格里却说,患者服用的剂量“太科学”了。威尔科克斯大惑不解,向本格里请教他平时的处方剂量。事实上,本格里根本没有“剂量”的概念,他通常只会给病人一些晒干的植株,让他们在一个星期内尽可能地服用。加大剂量以后,药物终于显示出了效果。病人血液中的寄生虫数量从每微升30 000个迅速降到了不到2 000个。两个星期以后,89%的成年病人已经不再发烧。罂粟似乎起作用了!


为了证明这种植物确实有抗疟疾功效,格拉茨和威尔科克斯需要做一个随机对照试验,完善这个离经叛道的药物发现过程。返回密西多哥城后,他们招募了301个患有疟疾的受试者,随机分为两个组,分别接受标准化剂量的蓟罂粟汤药和ACT疗法,并在接下来的28天里,跟踪观察这些病人的情况。这项研究的结果于2010年发表,其中,罂粟组的治愈率为89%,ACT组的治愈率为95%。这项针对蓟罂粟的临床试验,共耗费50万美元,由瑞士发展与合作机构(Swiss Agency for Development and Cooperation)赞助。威尔科克斯和格拉茨预计,用草药来代替ACT,可以节省75%的成本。


初步的结果令人振奋。格拉茨和威尔科克斯认为,马里和其他偏远地区完全可以种植蓟罂粟,推广这种汤药,治疗病情尚不足以致命的成年疟疾患者。这种方法可以有效防止疟疾对现代药物产生耐药性,并且有助于节省稀缺的标准药物,留给病情最严重的病人使用——严重的疟疾可能导致脑损伤,甚至脑死亡。


再往后,“反向药理学”便会回到常规的药物研发轨道上:科学家从蓟罂粟中分离出活性成分,对其化学特性进行优化,并在啮齿类动物上检验药效,再进行更有说服力的临床试验。


一种植物中存在太多难以被— —辨清的、潜在的先导化合物。在常规药物研发过程的初期,这种繁芜丛杂的乱象一露端倪,人们就会放弃研究。但是,“反向药理学”可以帮助我们找到那些蛰伏在植物之中、既安全又有效的物质。事实上,如果遵循常规的研发路径,蓟罂粟可能很早就被“枪毙”了。在培养皿上进行的实验显示,蓟罂粟中抗疟活性最强的化合物是小檗碱(berberine),但是,它在小鼠和人体中并没有抗寄生虫的活性,而整株植物确有如此优良的抗疟效果。这是为什么?我们仍然不得而知。在今后的研究中,格拉茨和威尔科克斯希望能破解这一谜题。


希望和阻力


“反向药理学”的研究方法,特别适用于疟疾这样的急性疾病。这类疾病容易监测,能够对多种药物产生应答。在大约10年前的印度,一个由大学、研究机构和制药公司组成的联盟,便已开始使用“反向药理学”的方法,从传统的阿育吠陀药物中寻找治疗关节炎、糖尿病和肝炎的潜在药物。印度浦那风湿性疾病研究中心(Center for Rheumatic Diseases in Pune)的阿尔温德· 乔普拉(Arvind Chopra)和同事,访问了全印度范围内的阿育吠陀医生,收集了很多有望治疗关节炎的草药,然后同时开展了观察性研究(观察这些草药在病人中的效果)和动物药理学研究。2013年8月,乔普拉在《风湿病学》(Rheumatology)上,发表了一项随机双盲对照试验的结果,440名患者参与其中。结果显示,联合使用4种草药的提取物,在减轻膝盖疼痛和改善膝关节功能上,与塞来昔布(celecoxib)即辉瑞公司的西乐葆(Celebrex)有类似效果。


与此同时,威尔科克斯和格拉茨一直在传播“反向药理学”的理念,在一些非洲国家培训当地科学家,帮助他们使用草药,用以促进当地妇女泌乳、改善艾滋病患者的的症状。去年12月,格拉茨前往太平洋帕劳群岛(Palau)——世界上肥胖程度排名第7的国家,寻找能有效对抗糖尿病和高血压的传统药物。他对30种植物进行了疗效回顾研究,结果发现一种名叫海巴戟(Morinda citrifolia)的咖啡树,与减轻体重有关系;而皇冠果属植物Phaleria nisidai或许可以降低人体的血糖水平。目前,一项有关P. nisidai的临床试验正在进行中。发达国家有数千万计的人口都在遭受糖尿病的折磨,这种植物药若能成功抗击糖尿病,将会极大地激励制药公司从天然植物中寻找新药。


并非所有人都认可这种新药研发策略。英国牛津大学的尼古拉斯· 怀特 (Nicholas White) 就是一个例子。对于传统医学的重要性,怀特深信不疑。1979年,他在一本中文杂志上发现了一篇关于青蒿的论文。青蒿学名黄花蒿(Artemisia annua),用于治疗疟疾已有2 200多年的历史。他在实验室中分离出了其中的活性物质青蒿素,通过层层严格标准的试验,测试了青蒿素的安全性,最终在20世纪90年代,成功将青蒿素推进临床试验阶段。换言之,他遵循常规的药物发现模式获得了成功,也因此对“反向药理学”充满怀疑。他说,“他们有点天真了吧?”对传统医师的用药方法进行基本的观察研究是一回事,但一来就在人身上开展临床试验?这是有悖伦理的。“疟疾是一种危及性命的传染病,你怎么能随便弄些树皮或蟾蜍给病人吃呢?” 怀特说道。


威尔科克斯和格拉茨常常听到类似的质疑之声。在英国皇家热带医学与卫生协会(Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene)于利物浦召开的会议上,威尔科克斯做了一次报告。一位听众在报告过程中指出,“反向药理学”进行的临床试验根本无法通过英国的伦理审查,因为根据规定,受试者必须在医生提供的现代化护理下接受试验。也有人指出,相关机构应该将所有人力物力投入都常规药物的研发。威尔科克斯对此回应说,“如果资金只够维持两年的常规药物研究,那么两年以后又该怎么办呢?”迪亚洛愿意与威尔科克斯合作的原因之一是,马里政府已经建立了一个“改良草药”的监管体系,并试图扩充改良草药的数量,寻找更多的药效证据。马里的伦理审查会委员会批准了这项研究,并且,马里国家公共卫生研究所已经着手研制标准化的蓟罂粟糖浆,以便在当地生产和供应。


威尔科克斯和格拉茨也找到了意想不到的盟友——位于日内瓦的疟疾药物初创基金会(Medicines for Malaria Venture)。基金会的首席科学官蒂莫西·韦尔斯(Timothy Wells)说,“这是一次非常有趣的合作”。该基金会是唯一 一家专注于疟疾治疗(不同于疫苗防疫)的研究机构,员工几乎全是医药行业的资深从业者,他们所资助的项目全部遵循常规的药物研发模式。几年前,该机构曾资助诺华(Novartis)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)等制药公司,测试这些公司拥有的600多万种专利化合物的抗疟疾活性,最终挑选出25 000多种活性物质。这项研究树立了一个准则——一种药物要展现出多大的潜力,才有必要对它进行深入研究。但即便如此,这也不能保证研究人员一定能发现新的抗疟疾药物。


当韦尔斯看到蓟罂粟的临床试验数据时,他有些犯难。“这种药物并没有ACT的效果好,不过还好,它还没有经过优化。” 举例来说,青蒿素的衍生物具有更高的可溶性,而奎宁类药物都是经历过数轮的改造,才得到现在相对出色的疗效——对于蓟罂粟的研究也将朝着这一方向前进。下一阶段,基金会将提供资金,鉴定蓟罂粟中的抗疟疾活性成分,并测定它们在人体内的代谢情况。该基金会还资助研究了另一种抗疟疾草药的活性成分,该药物在刚果民主共和国的临床试验中显示出了很好的疗效。


权宜之计


2013年1月,威尔科克斯前往密西多哥,向一年前刚刚过世的传统医师提莫卡·本格里的家人表达敬意。那一周,正值法国军队开始对马里北部的伊斯兰武装分子实施空袭,动乱的环境凸显了当地医药资源对于非洲人民的重要性。2010年,由于发现了腐败现象,对抗艾滋病、结核和疟疾全球基金会(Global Fund to Fight AIDS, Tuber-culosis and Malaria)终止了1 800万美元的疟疾资助。2012年,该基金会宣布终止“可负担药物设施”(Affordable Medicines Facility)项目——这个项目旨在为进口商提供补助,以便让一些药物进驻乡村的药店。


威尔科克斯和格拉茨原本计划评估蓟罂粟对公众健康的影响,但动荡的政治局势使他们不得不搁置该计划。威尔科克斯不敢在该国停留超过一个星期的时间。一天早晨,正驾车行驶在路上的他,看到车窗外黄色的罂粟花正在荒地里迎风飒飒作响。 “这只是权宜之计,”威尔科克斯说,“当你没有更好的办法时,只能退而求其次。”

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