【钩沉】犹太科学家洛维梦中灵感,发现制药业重要靶点
犹太科学家奥托·洛维发现了人类神经传导的原理,使很多疾病的治疗都有了明确的靶点作为研究对象,而围绕着神经递质开发的重磅药物更是数不胜数。 
2015-1-15 13:36:25
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本文转载自艾美仕

对于1873年出生的犹太科学家奥托·洛维的传奇故事,经常出现在教科书里,他的实验首次在历史上证明:迷走神经末梢释放一种化学物质可抑制心脏的活动;而交感神经末梢释放另一种化学物质可加速心脏的活动。从而奠定了神经冲动化学传递学说的基础。这个实验的设计和完成具有神秘色彩,是科学史上的一段佳话。

1921年以前,普遍认为,神经末梢向其所支配的器官传递信息是由伴随着神经冲动的电波直接传导的。但电波的性质在各处都是一样的,因此难以解释下列现象:刺激某神经可增进某一器官的功能但却降低另一器官的功能。这就使人猜疑,是否有不同传递方式的可能性。

洛维的贡献发现了人类神经传导的原理,使很多疾病的治疗都有了明确的靶点作为研究对象,而围绕着神经递质开发的重磅药物更是数不胜数。

17年不懈思考周公送礼

谈起洛维在神经递质方面的研究可以追溯到他做这个试验的17年前,1903年,洛维在英国伦敦的斯他林实验室留学,遇到过几位著名生理学家,了解了他们的工作,还遇到当时年轻的生理学家伊利奥特,他发现了刺激交感神经的作用与注射肾上腺素的作用相似。

洛维深受启发,忽然想到:刺激迷走神经或交感神经,或许在其末梢释放化学物质以传递其神经冲动于各自的效应器官。

1909年,洛维被奥地利格拉茨大学聘为药理学教授,开始进行药物对心脏作用的研究,不过此前的灵感在他回国后渐就渐淡忘了,直到在“梦中设计”出现,前几年的想法才又在他脑中复活起来,使他经常陷于沉思。

洛维曾对上述问题思索过多年,但总没有想出一个解决的办法。忽一天在梦中获得了实验设计,欣喜万分。这是一个十分传奇又十分荒诞的说法,当然,不少科学家都是这么不经意地塑造了他们的传奇。

洛维的自传中,是这样描述当时的场景,“打开灯,我在一片小纸上匆匆记录下梦中所想到的,一躺下又进入了梦乡。第二天早晨6点钟起床后,我想起晚间曾写下一些很重要的东西,但由于写得太潦草,无法辨认。第二晚3点钟,这个想法又在梦中出现。这是一个实验设计,目的是验证我于17年前所设想的那个化学传递假说是否正确。醒后,我立即起床,奔赴实验室,按照梦中的设计用蛙心完成了这个简单的实验。”

这个著名的实验是这么做的。将两个蛙心分离出来,第一个带有神经,第二个不带。两个蛙心都装上蛙心插管,并充以少量任氏液。

刺激第一个心脏的迷走神经几分钟,心跳减慢;随即将其中的任氏液吸出转移到第二个未被刺激的心脏内,后者的跳动也慢了下来,正如刺激了它的迷走神经一样。

同样,刺激心脏的交感神经,而将其中的任氏液转移至第二心脏,后者的跳动也加速起来。这些结果无疑地证明神经并不直接影响心脏,而是在其末梢释放出特殊的化学物质,后者产生众所周知的刺激神经所特有的心脏功能的改变。

回忆起这段经历,洛维称,如果他在白天经过深思熟虑,想到这种设计,肯定不会动手去做,因为从神经末梢释放的物质,数量一定很少,也许仅仅够影响它的效应器官,不会有多余的量溢出到心腔的液体中,而且还要被任氏液所稀释。但事实上这个被稀释的物质居然能抑制另一个心脏的跳动,这实在是没有想到的。

对于自己的幸运,他并不否认,他说,“在梦中预感到的东西,我没有去思考它,而是立即动手去做了。”

九死一生只是插曲

洛维在试验中发现的迷走递质(他用德语称为Vagusstoff)以及交感递质(Acceleranstoff)究竟是什么物质,他当时不知道,直到1926年他初步把迷走递质确定为乙酰胆碱。对于乙酰胆碱,制药业就更加熟悉了,因为很多药物的作用靶点就在此。

后来,英国的戴尔等又于1929年发现乙酰胆碱是动物机体内一个正常组成成分,进一步支持了洛维的乙酰胆碱极可能是一个神经递质的观点。

至于交感递质究竟是什么,由于技术上的困难,争论很多,鉴定工作进展很慢。美国生理学家坎农于30年代初认为是肾上腺素,洛维于1936年也认为是肾上腺素,但坎农等后来又认为不完全像肾上腺素。

这问题又经过多年的争论,终于在40年代中期才由瑞典的俄拉尔确定为去甲肾上腺素,即一个与肾上腺素结构极为相近的化学物质。

洛维因为发现了神经递质,1936年与英国的亨利·戴尔分享诺贝尔生理学或医学奖。1938年,德国纳粹进军奥地利,迫害犹太人,洛维被捕入狱,备受折磨。经国际科学团体大力营救,才被释放并离开奥地利,在英国停留期间,受到戴尔等著名科学家的热烈欢迎,后于1940年被美国纽约大学医学院聘为研究教授,直至1961年逝世。

乙酰胆碱成新药开发标的

从洛维的发现出炉之后,后来的科学家在很多人体部位发现了乙酰胆碱。作为人体的重要离子通道之一,与很多疾病有关。

现在的研究发现,人的脑组织有大量乙酰胆碱,但乙酰胆碱的含量会随着年龄的增加而下降。正常老人比青年时下降30%,而老年痴呆患者下降更为严重,可达70%—80%。

乙酰胆碱能特异性地作用于各类胆碱受体,但是在人体内的选择性不高,临床不作为药用,一般只做实验用药。在神经细胞中,乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶(胆碱乙酰化酶)的催化作用下合成的。

因此,为了治疗老年痴呆,涌现出了拟胆碱类药物,卡巴胆碱和匹鲁卡品等,但是这些药物虽然十分类似乙酰胆碱,但是效果依然有限。

上世纪80年代末,乙酰胆碱酯酶抑制剂成为研发的重点。最早出现的是Forest实验室生产的毒扁豆碱。随后,帕克戴维斯公司又开发了四氢氨基吖啶,商品名为他克林。

此后,需要提到的药物就是目前依然是老年痴呆治疗的一线药物——安理申,由日本卫材制药研发上市,后来,制药业巨头诺华公司参与进来,开发了艾斯能。这些化合物通过抑制乙酰胆碱酯酶在神经腱内浓缩乙酰胆碱,并能持续更长的作用时间。

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