生物类似物法规的“中国式”思维
2013年,生物制品新申请共526个(以受理号计),虽然重复申报的现象比化学药要好,但也并不乐观。鉴于生物类似物技术壁垒以及研发与产业化对资金的需求,及时的进行科学引导,法规和技术指南的技术及时出台显得极为迫切和重要。 
2014-9-22 15:38:34
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E药脸谱

目前,生物技术药已广泛应用于治疗多种严重及慢性疾病,其多以病因为靶点,具有卓越的临床疗效,在免疫系统、癌症、内分泌等治疗领域异军突起,解决了大量未满足的临床需求,为广大患者带来了新的希望。

随着全球第一批原研治疗用生物制品的专利与数据保护期满,标志着生物产业进入了“仿制”已批准原研产品的研发时代。之所以“仿制”加引号,主要是因为仿制是指做一样的药物,而生物类药品的复制,由于其复杂的结构和现有的检测鉴别等技术手段无法做到一样,所以,通常称为“生物类似物”(Biosimilar)。

事实上,对于“生物类似物”,世界卫生组织(WHO)和各国药品监管机构尚未统一命名。WHO称为Similar Biotherapeutic Products(SBPs),美国食品药品监督管理局(FDA) 称为Follow-on Protein Products,欧盟药品监督管理局(EMA) 称为Biosimilar Products,而加拿大卫生部则称为Subsequent Entry Biologics (SEBs)。

由于生物制品的结构复杂、动辄几万到几百万道尔顿的分子结构,远远大于和更复杂于传统的、分子量只有几十到几百道尔顿的化学药物;而作为体态庞大的蛋白复合物,其临床有效性、安全性在很大程度上会受到基因构建、蛋白修饰、生产工艺等复杂因素的影响;同时由于目前的分析和检测鉴别手段,无法完整地鉴别生物制品的精细结构,导致传统化学仿制药的法规和指导原则难以跨越生物类似物的技术壁垒,不适合用于生物类似物的研发与监管。

所以生物类似物的研发应以科学为基础,建立在与原研生物制品进行充分的质量、非临床和恰当的临床可比性研究基础之上。生物制品因复杂程度和产品类别的不同,其要求也不尽相同。目前,WHO、美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本、韩国、巴西、印度等组织、国家和地区均建立了相应的指导原则,已经有超过22个国家和地区出台了生物类似物的指南。尽管每个国家的经济形势和监管架构不同,但对于生物类似物审评、审批的主要原则相似。

目前,我国尚没有出台关于生物类似物相关的法规和指导原则,甚至没有科学合理的申报途径。现阶段我国“仿制”的治疗用生物制品只需根据较少的数据和非比较申请(一般按治疗用生物制品7、9、10和15类申请)即可获得批准,这是一种在监管严格的国家所没有的“第三种”生物制品审批途径。因此,从科学角度看,不能视为与原研生物制品具有相同的性质,但是往往这样批准的产品却借用原研生物制品的标签说明书和宣传材料,引用原研药的临床有效和安全性数据,轻则误导患者,重则给患者带来危险。

生物技术产业是中国政府确定的七个战略新兴产业之一。国家食品药品监督管理局总局和国家药品审评中心已经在积极研究和起草有关生物类似物的指导原则,并即将于年内发布草案面向社会公开征集意见。中国“生物类似物”的药品研发能否在全球舞台争得一席之地,“中国式”的监管如何服务于国民健康、掌舵产业的长远发展,将再次成为药品监管和行业发展的焦点,中国生物医药产业随之迎来了挑战和机遇并存的时代。

国外法规体系

早在2003年,欧盟就着手开始了生物类似物相关法规的修订工作,并于2005年10月30日正式出台了生物类似物的指南,首次设定了研发和审批的总体要求,即必须通过可比性研究,证明其与基于完整资料获得上市的治疗性生物参比制剂在质量、安全性和有效性方面“相似”。目前EMA已颁发了超过13个指导文件,包括对可比性、非临床研究的具体要求,以及对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、人生长激素、重组促红细胞生成素、小分子肝素、重组人干扰素α、重组人干扰素β、促卵泡素、单克隆抗体等细分领域的指导原则,并随着研究的进展和对生物类似物了解的加深,不断对其进行修订。自2006年批准第一个生物类似物起,截至目前,已相继批准了超过12个生物类似物,但仅在近期批准了一个结构较为复杂的单克隆抗体。

2009年,WHO也发布了“治疗性生物类似物(SBPs)”的评价指导原则(Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic products)。作为全球性的指导原则,其更加考虑如何降低生物制品的使用成本,减少不必要的重复性临床试验,满足发展中国家的用药可及性。该指导原则大多基于EU指导原则和经验,是全球认可的用于生物类似物上市审批的指导原则。此外,该指导原则强调质量上的相似性或可比性,以及临床应用的等效性。WHO的指导原则为全球生物类似物的研发有着深远的影响。

美国于2009年在《公共健康服务法》第351(k)新增条款中规定了生物类似物的审批要求,并参照EU的审批办法,需要依赖参比制剂数据,以证明其相似性。随着2010 年3月23美国总统签署《生物制品价格竞争和创新法案》,美国初步制定了生物类似物的审批办法。2012年2月9日颁发了3个生物类似物的指导性文件草案(分别是:Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product;Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product;Biosimilars: Questions & Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009),对生物类似物的质量、前临床和临床提出了具体要求。2014年5月,美国又继续公布了针对“临床药理数据”指导原则的征求意见稿,提出PK/PD数据的重要性,应采用交叉试验设计及合适的生物分析方法,并得出初步的免疫原性结论。美国生物类似物的指导原则与EU的科学性原则一致,但更为严格。强调“整体数据”的概念,对适应症外推和替换要求以全面、科学的数据作为支持,而且明确要求在药品说明书标签中标明是否为生物类似物,提出严格的上市后安全性监测,明确区分生物类似物和原研生物制品之间的不良事件。作为世界最具权威的监管机构之一,迄今为止美国尚未批准生物类似物,美国在对待生物类似物的谨慎态度可见一斑。

中国的关注要点

我国在制定生物类似物的相关指导原则时,应该以患者的安全、疗效和质量为前提。与原研产品的相似性和头对头的比较无疑是贯穿生物类似物的研发始终的生命线,这与仿制药的理念如出一辙。与小分子不同的是,在仅仅获得有限的“冰山一角”后,面对复杂的生物制剂,还有漫长的研发道路。

生物类似物的研发总原则是分段渐进式。质量研究中,除了全套研究资料外,还要提供与RBPs全面的对比性研究,包括上游的构建、结构及理化性质、生产工艺、质量标准、分析方法和稳定性的相关研究,并提前建立科学合理的目标范围。这将成为“简化”非临床研究和临床研究的基础。换而言之,如果在可比性研究中发现与RBPs有明显的差异,影响产品质量抑或有潜在的安全性、有效性担心,则需要通过全面的非临床和临床研究(即新药)申报上市,且不再属于生物类似物范畴。

药代动力学(PK)比较性研究是药品的基本描述不可或缺的一部分,推荐进行药效学PD特征相似性研究,特别是在发现存在临床意义尚不清楚的PK特征差异时。在某些特殊情况下,比较性PK/PD研究可能也合适,比如PK和PD性质已得到充分鉴定,或PD标志物是公认的疗效替代标志物,且有确定的应答与疗效之间的关系。通常,需要进行疗效性临床试验,且一般应采用等效性设计。非劣效性试验与相似性原则相矛盾,且不排除试验组的优效性也可能伴随的安全性问题。此外,应采用灵敏的免疫原性分析方法,通过临床不良事件、和抗体发生率、抗体应答持续时间、同种型分析(包括IgE)和表位肽图分析等特性进行综合分析。

所以在制定生物类似物的指导规范和原则时,要注意以下几点:

首先是RBPs的选择。RBPs的选择是可比性研究的基石,WHO指导原则中虽然没有严格限定采用本国或本地区批准的RBPs作为研究参考品,但必须是基于完整数据支持的在完善制度下批准的产品,且需要有足够的上市后使用经验和药物警戒数据。而欧盟则规定除特殊情况应该选择在欧盟批准上市的产品作为RBPs,有些国家还对RBPs 上市年限进行了限定。美国也提出RBPs应该是经过FDA批准上市的产品,且应在研发过程中使用唯一RBPs,如果参比制剂未在美国上市,需要于美国批准产品进行桥接研究,以及全面科学的论证。

而我国的生物制品研发经验相对薄弱,独立审评能力也在不断的完善和提高过程中,对可比性的科学判定尚需基于对于生物制品研发和原研生物制品充分的熟悉理解,因此参比制剂应是在中国获得批准上市的原研药,研发过程中应使用同一原研药。生物类似物的给药途径、剂型和规格应与参比制剂相同。此外,生物类似物不应作为参比制剂RBPs。

其次是适应症的外推。基于科学的原则,WHO、欧盟和美国的指导原则都对适应症外推进行了详细限定,包括临床试验模型、试验人群的敏感性、作用机制、免疫原性、剂量、获益与风险等前提条件。只有在最敏感人群证明了生物类似物与原研参比制剂在PK、PD、有效性、安全性和免疫原性方面具有相似性,基于充分的科学依据,才可能外推其他临床适应症。

第三是免疫原性。免疫原性是抗原刺激机体免疫系统产生免疫应答或发生免疫反应(如产生特异性抗体、T细胞应答、变态反应或过敏反应)的能力。免疫原性会对生物制品的安全性或有效性产生显著影响,极端情况下,可能给患者带来严重的后果。应该在临床研究和上市后阶段均进行免疫原性的相似性比较,包括免疫反应的发生率和严重程度。如果发现生物类似物与参比制剂之间存在任何可能相关的差异,需对产生差异的原因进行研究并证明其合理性。

第四是上市后的监测。对生物类似物进行严密上市后监测无疑是对有限临床数据的有力补充,进行持续的获益与风险评估。保证对不良事件的追溯性,可以反映原研生物制品和生物类似物之间,以及不同生物类似物之间的差异,包括免疫原性。



鼓励创新确保质量

世界各国的管理者或已制定或正在考虑制定生物类似物的审批办法,以使患者更容易获得生物制品的治疗。由于生物类似物不是参比制剂的精确复制品,建立我国适当的生物类似物研究和注册标准、既鼓励创新又确保药品质量应是科学立法和科学管理的重点。

国家食品药品监督管理总局发布的《2013年度药品审评报告》显示,2013年新申报的化药仿制药申请共2427个,重复研发、重复申报现象依然严重。而生物制品新申请共526个(以受理号计),虽然重复申报的现象比化学药要好,但也并不乐观。鉴于生物类似物技术壁垒以及研发与产业化对资金的需求,及时的进行科学引导,法规和技术指南的技术及时出台显得极为迫切和重要。

目前,生物制品的主要销售仍集中在主流发达国家。与小分子不同,生物类似物高额的研发成本,使得其价格通常仅为原研生物制剂的70%~80%,即便已经有一些生物类似物上市销售,依然不影响对原研生物制剂质量和疗效的高度认可。韩国与印度有不少生物类似物产品都已着眼于全球市场,明确的定位有助于他们提前做好相关的市场布局。此外,无论是跨国药企间的战略合作,还是本土企业和跨国药企之间携手,抑或是引入CRO或CMO的机制,都会对整个生物制药产业提供前所未有的机遇。

基于可及性和可支付性的考虑,无论从药品监管、产业引导还是市场需求来看,与原研生物制剂相比,生物类似物在新兴市场存在更大的动力和更为迫切的需求。制定适合国家和产业发展的政策,需要国家战略、监管、行业甚至全社会共的同参与。而中国的法规和指导原则能否扬帆生物制药这艘大船,提前布局、取长补短,将考验监管者的胆识和企业的敏锐。

本文来源于《E药经理人》杂志2014年9月刊,本刊特约撰稿人高辉

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