新的王者?suvorexant坎坷上市路
本文内容来自《纽约客》杂志,该杂志在2014年1月初刊登一篇讲述默沙东安眠药的研发故事——《Big Sleep》,文章长达上万字。该文出自美国国家杂志奖“人物报道”获得者、素以现场细节描写著称的记者Ian Parker之笔。 
2015-2-6 13:24:05
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本文转载自艾美仕

传送门:思诺思:失眠药霸主险些被雪藏(上)

2013年5月下旬的一个晚上,默沙东4名高级雇员围坐在马里兰州罗克维尔一家希尔顿酒店的酒吧里。他们都处在一种精神紧张的待命中。第二天早晨,他们要前往FDA总部,参加一个对suvorexant的未来前途做出决定的新药审评会议。

suvorexant是默沙东开发了10年之久的一款新的安眠药,它的开发是受到了对有发作性睡眠病的狗进行研究时获得的启发,作用机理不同于市场上现有的药物。

默沙东的这个团队希望说服这个由17名成员组成的委员会(他们大部分是神经病学家):suvorexant是安全和有效的。如果FDA批准了suvorexant,它将在一年内推向市场。一些行业分析师形容该药会成为一只“重磅炸弹”药物。

Suvorexant新药审评会遭发难

过去几个月,负责默沙东神经科学临床研究的大卫·迈克尔逊为了给这次FDA会议作准备,一直在参加角色模仿排练活动,排练的重点是为了引出主讲者,另外一位神经科学家,乔·赫林,他负责了suvorexant的后期临床试验工作。50多岁的赫林是一名身形挺拔、稳重的男子。迈克尔逊回忆说,乔必须寻找到合适的契机,与听他演讲的学者专家交锋,并且要显得自然,在会议期间,赫林会运用到2170张幻灯片。

但是,过程却没有想象的那么顺利。可能是出于公众对服用Ambien会引发的早产儿死亡等风险的日益担忧,这使得FDA对安眠药的副作用十分在意并且容忍度大大降低。委员会只是向他们展示了名为“suvorexant安全性”的文稿草案,严厉的着重指出了临床试验受试者出现自杀的念头,以及服药第二天产生嗜睡的风险。对于组委会将焦点集中在“不良事件”上,也就是该药会让患者感到“被敌人追杀”,让药物开发商万分沮丧。

对此,默沙东神经科学部门主管达里尔·舍普坐针锋指出,在对suvorexant开展人体试验的过程中,该药已经被服用了27万次。而对比Ambien的早期开发阶段,不可能有这么多的患者研究数据”。

Suvorexant作用机制的改进:食欲素带来失眠药研发新机会

约翰·伦格尔,44岁的神经科学家,带领默沙东迈向了suvorexant分子化合物,并对大鼠、小鼠、狗和猕猴率先开展了试验工作。他也对FDA的不公表示气愤。他说,他们的重点没有放在该药的疗效上,没有关注平衡性:针对这种作用机制进行了多少改进?

中枢神经系统在抑制和兴奋之间处于一个不断调整的平衡状态。像酒精或麻醉剂那样,Ambien激发大脑的主抑制系统,这种系统依赖于γ-氨基丁酸(GABA,一种神经传递质)和在数十亿个神经元表面上的GABA受体之间的结合。

默沙东形容suvorexant为“理性设计”的药物,它对一组更加精确的神经传递质和受体产生影响。食欲素(Orexin)神经传递质于15年前首次被发现,它促进觉醒。当suvorexant存在于大脑中时,食欲素不太可能到达食欲素受体。该药并不是让大脑处于一种昏昏沉沉的不活跃状态,而是阻止一种保持清醒的信号。

相较Ambien,Ambien基本上只在一开始发挥作用,也就是它会让你入睡,但可能不会让你一直睡着。Suvorexant则不仅可以在开始发挥作用,在持久性上也更胜一筹,尤其是在晚上的最后1/3时段,而此时,其它药物都会失去疗效。另外,使用该药的患者在醒来之后并不会更加昏昏欲睡。对失眠者来说,可能感觉不到这种差异,默沙东形象将此比喻为:suvorexant通过关闭音乐来结束舞蹈,而Ambien类药物则让跳舞者失去神智。

正因为如此,伦格尔慷慨激昂,他想象自己能够说服FDA:你们为什么不给此药一个机会?

Suvorexant研发路

2001年,神经科学家伦格尔加入默沙东公司后,建立了一个睡眠实验室,可以对老鼠和猴子的睡眠模式开展很快的半自动化测量。该实验室旨在确定默沙东化合物与睡眠有关的副作用,同时也非常适合于对失眠治疗药物进行试验。

2003年,默沙东在300万种化合物的资料库中的几乎每一种化合物进行了电脑化、机器人诊查。伦格尔及其同事希望找到一种能够破坏食欲素系统的化学物质。

研发工作在化学家和生物学家之间被来回推敲:对化合物进行改进和测试。伦格尔回忆说:“我们拥有了一种梦幻般的分子化合物,它具有我们所需要的所有特性。”suvorexant的半衰期似乎有可能远远长于Ambien,伦格尔希望这种药物能够延长睡眠。

默沙东批准了这只化合物后,Ⅰ期试验于2007年开始,对suvorexant的安全性进行测试。

2008年,suvorexant的Ⅰ期研究结果表明,向前推进研发工作是足够安全的,该药具有的效力也是值得肯定的。受到这样的鼓舞,默沙东加快了它的步伐,跳过了正式的概念验证阶段。

2008年底,Ⅱ期试验正式开始,来自美国和日本的254名失眠患者参加。默沙东分别10、20、40和80毫克的剂量进行测试。可喜的是,Ⅱ期试验结果相当好:suvorexant对失眠患者产生治疗作用。

2009年底的Ⅲ期试验中,经过测试和筛选,最终决定采用20和40毫克的剂量,并且40毫克的剂量被视为可能是标准的剂量。同时,默沙东还将对65岁及以上人群试验15和30毫克的剂量,这类人群对该药更加敏感。有1800名患者参与临床研究。

剂量之争险些让Suvorexant上市失败

审评会议上,CDER(美国药品评价和研究中心)负责神经学产品的主任罗素·卡茨指出使用20毫克suvorexant会损害患者第二天的开车能力,15毫克的剂量可能也会发生这种情况。且根据默沙东在Ⅱ期试验对10毫克剂量所作的研究表明,该药在睡眠功效上优于安慰剂等信息。组委会建议将使用剂量降低至10毫克,或者甚至可能比10毫克更低。

对此,默沙东的主讲者乔·赫林针对10毫克剂量suvorexant的有效性不佳进行辩论。他同意卡茨的观点,即第二阶段针对10毫克剂量的研究是“实质性的和令人鼓舞的”,但是,由患者报告的主观性的结果并不比使用安慰剂更强。赫林随后还对较高剂量有关的副作用数据给出了令人欣慰的报告。

此外,默沙东统计模型专家朱莉·斯通也提供了一项精确的分析,并断然表示10毫克将不是一个有效的剂量。赫林也再次向委员会说:“从患者角度来看,10毫克是无效的。”

又经过半天的激烈讨论,会议即将结束时,委员会向FDA建议:为安全起见,30和40毫克不应该获得批准;15和20毫克应该得到批准,但是,FDA应该考虑将10毫克作为该药的起始剂量。

几个星期之后,FDA致函默沙东。信中鼓励默沙东修改申请,让10毫克成为该药的起始剂量。默沙东还可以生产15和20毫克的剂量,用于那些尝试了起始剂量但发现没有帮助的患者。

Suvorexant迎接上市挑战

2013年夏天,里克·德瑞克森设计了10毫克的片剂。

FDA的决定让默沙东面临一个不寻常的挑战。在Ⅱ期试验中,10mg剂量的suvorexant帮助关闭了失眠症患者大脑中的食欲素系统,并且延长了睡眠时间,但是,它产生的影响并没有在用户中得到记录。

默沙东告诉投资者,他们有意在2014年寻求FDA对新剂量的批准。当有记者询问约翰·伦格尔,日常的失眠患者将会对10毫克suvorexant做出何种响应时,他回答到,这是一个大问题。在批准程序完成之后,默沙东的营销部门将开展不同类型的公众试验。研究将解决这个问题:面对有效初始计量偏低的情况,一家制药业巨头企业将如何成功销售新药。

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