富二代二次创业险砸锅,默沙东勇当“接盘侠”让麻疹疫苗问世(下)
作为一位果真价实的富二代,恩德斯并不希望独揽荣誉而不在作为,这位富二代活得很精彩,曾经学过哲学,还当过飞行员,丝毫不逊于王思聪。 
2015-8-3 15:36:49
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本文转载自艾美仕

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接着上一期的故事,因为研究骨髓灰质炎病毒而获得诺贝尔奖的科学家约翰·富兰克林·恩德斯并没有满足于以往的成就。
 
作为一位果真价实的富二代,恩德斯并不希望独揽荣誉而不在作为,这位富二代活得很精彩,曾经学过哲学,还当过飞行员,丝毫不逊于王思聪。
 
但自从进入贵族学校哈佛大学之后,这位富二代对于细菌和病毒产生了浓厚的兴趣,他因为研究出了一套大规模培养脊髓灰质炎病毒的方法而获得诺贝尔奖,也因此找到了自己终身的研究方向。
 
看到骨髓灰质炎疫苗问世,恩德斯决定自己也要研发一款挽救生命的疫苗,而他选择了肆虐美国多年的麻疹病毒。
 
其实,在那个时代,总体上说,对抗病毒性疾病总要比对抗细菌致病要来的困难一些,原因在于,病毒一般只能在活体细胞内复制增殖,长期以来人们一直缺乏有效的手段像培养细菌那样培养、观察它们,因而也就难以对其作出准确的评价,继而难以开发出有针对性的治疗方法。
 
对于恩德斯来说,对抗麻疹病毒最好的手段就是疫苗,而制备疫苗最关键的就是先制造一个合适的环境对于病毒进行培养和观察。恩德斯就要先从提取麻疹病毒开始。
 
研发疫苗从病毒制备开始
 
从巴斯德创建免疫学以来,培养病毒最简单最直接的思路就是使用实验动物,不过这种方法需要大量的实验动物,成本高昂且实验周期很长。我们应该庆幸诺贝尔奖得主在研究黄热病病毒时找到了小鼠作为合适的观察动物(小鼠价格便宜,生命周期短,获得容易),否则黄热病疫苗的出现还将遥遥无期。
 
不过即便有了小鼠,病毒学研究仍然困难重重。说到底,人畜共患病只是一部分,许多病毒只是有选择性地亲和人类细胞,造成人类独有的病毒性疾病,动物实验无法复制人类的情况。对于恩德斯来说,问题也一样,他需要找到更加合适的病毒培养方法。
 
相比于细菌,病毒身形微小,大小在数十纳米到数百纳米之间,绝大部分病毒无法经光学显微镜观察到,只有使用电子显微镜才能窥其真身。病毒进入机体后,需要经吸附穿入细胞内,才能藉由机体细胞本身的代谢系统“繁衍”后代。因此,要在体外培养病毒,首先要能够在体外培养活的组织细胞,离开了细胞环境,病毒是难以观察的。
 
而体外培养细胞的技术在上世纪初已经得到了初步发展。培养细胞与培养细菌有类似之处,只是细胞培养要尤其注意防止培养对象遭受细菌等微生物的污染。为此,1912年诺贝尔奖得主亚历克西·卡雷尔创造了繁琐的技术和仪式来加以解决,并将其作为独门秘术加以保护,这显然不是一种开放的科学态度。
 
后来,科学界得知,卡雷尔的办法就是在体外令病毒感染活体细胞,但此时的活体细胞并不是经人工培养的细胞,因而存活时间较短,无法满足进一步的研究需求。
 
因此,直到富二代恩德斯出场之前,在病毒培养方面,丝毫没有任何的进步。恩德斯在和韦勒以及罗宾斯的合作中,他们先解决了腮腺炎病毒的培养问题,他们采用非神经组织或非有机体(如鸡胚)等培养繁殖病毒,经过讨论,他们还加入了青霉素来防止细菌的污染。通过逐步递减的办法,每三四天更换一些培养基质,他们最终实现了腮腺炎病毒在组织上的培养。
 
此基础上,恩德斯再进一步改进,以人胚胎组织替代了神经组织。出乎所有人的预料,培养骨髓灰质炎病毒取得了巨大的成功。这意味着病毒学家们终于可以像细菌学家们那样在体外、在显微镜下观察和研究病毒了。
 
1949年,该成果发表于Science上。这篇论文为他开发麻疹疫苗提供了基础,在1912年的美国,麻疹首次成为“全国法定报告”(麻疹首次成为“全国法定报告疾病”)性疾病,医疗保健提供者必须报告所有确诊病例。在接下来的10年中,每年大约有6000例麻疹相关死亡事件发生。
 
在20世纪50年代,在美国每年大约300-400万人感染麻疹病毒,大约48000人住院, 400-500人死于该病毒。在15岁之前,几乎所有孩子均感染麻疹,每年大约4000人发展麻疹相关性脑炎。
 
他以他创立的试验方法,迅速提取了病毒,并且开始针对麻疹病毒开展了细致的研究,虽然恩德斯对于病毒培养很有心得,但是,研发疫苗的经验还是不够,因此,默沙东公司决定与恩德斯开展合作,一场惊心动魄的临床研究即将在纽约展开。
 
富二代险些栽跟头,默沙东科学家及时救场
 
疫苗研制需要进行安全性和有效性试验,但是在从前,安全性和有效性试验压根没有,临床试验也没有什么规则可以遵循,疫苗通常是直接冒险给人注射。
 
在美国,在大规模应用疫苗之前一定要进行人体试验。而略显罪恶的是,麻疹疫苗的临床研究是从弱势儿童群里中开展的。
 
恩德斯贵为诺奖得主,在疫苗临床实验上必然也是予取予得。最终选定一家学校是因为这里每年都会爆发麻疹。1958年10月15日,11名弱智或残疾儿童接种了疫苗,他们都产生了抗体,但其中八位发烧,九位出现中度疹子,说明疫苗毒力还是不够弱。
 
恩德斯团队并没有继续减毒,而是来到纽约著名的威洛布鲁克州立学校,这里是全美最大的弱智儿童安置学校,住在这里的都是症状很严重的病人。
 
1960年2月8日,23名儿童接种了疫苗,另外23名作为对照组。6周后这里爆发麻疹,感染了几百名儿童,导致四名儿童死亡。接种疫苗的儿童无一得麻疹,但各种副作用依旧很高。
从某种意义上说,恩德斯已经玩砸了,原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性。
 
之后,多家制药公司从恩德斯实验室获得了这株麻疹病毒,其中包括默克公司的科学家莫里斯·希勒曼。希勒曼和恩德斯团队不一样,他作为药厂的科学家,要为产品的安全性负责,因此,他更为注重于疫苗的安全性。
 
恩德斯的麻疹病毒对于恩德斯团队来说可以称为一种疫苗,但对于希勒曼来说,还只能叫做一株病毒,在成为疫苗之前,有两个重要的缺陷必须加以改正。
 
从成药性上看,有两大痛点要解决,其一是严重的副作用。在临床试验中,起码有半数的接种者出疹子,大多数接种者发烧,有些是高烧,甚至出现癫痫,这种副作用对于希勒曼来说是不能接受的。
 
为解决这个问题,他找到了伽马球蛋白专家约瑟夫·史多克斯。他在20世纪30年代用从小儿麻痹患者身上提取的伽马球蛋白成功地预防了小儿麻痹病毒感染,二战中用肝炎患者的伽马球蛋白帮助美军士兵预防了肝炎病毒的感染,因此获得美国平民能够获得的最高荣誉总统自由勋章。史多克斯的建议是在恩德斯的疫苗中加入少量的伽马球蛋白作为佐剂。
 
这一次,希勒曼和史多克斯没有用弱智儿童做试验,而是去了宾州亨廷顿县的女子监狱克林顿农场。当然,这跟恩德斯的做法相比,也没高尚到哪里去。
 
试验结果很理想,加了伽马球蛋白后,没有一位婴儿出现高烧,只有一位出现中度的疹子。之后几年的试验中,出疹率从50%下降到1%,发烧率从85%下降到5%。
 
20世纪60年代末,莫里斯·希勒曼开始将默沙东研制的麻疹和腮腺炎疫苗,加上风疹疫苗合并在一起,做这种疫苗并不是简单地把三种疫苗合在一起,而是要认真检测三种疫苗的用量,确保对三种病毒感染都有效,而且安全。
 
1971年,默沙东公司将希勒曼的MMR疫苗在美国上市,1988年在英国上市。成为美国政府主导下的计划免疫疫苗,与“前”疫苗时代相比,美国疾控中心称在美国MMR疫苗减少了99%的麻疹病例,在2000年,美国才宣布麻疹已经在当地得到了根治,这意味着当年超过12个月没有连续疾病传播。

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