立普妥:看大佬们如何玩专利并购及专利防御策略
数据显示,从2001年开始,平均每年约有164亿美元的品牌药物面临全球各地市场专利到期,而在2012年,有1390亿美元的品牌药品失去专利保护。 
2014-11-6 10:30:27
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肖西祥

本文转载自赢在IP 


一.“重磅炸弹”立普妥及原研药企的专利网


数据显示,从2001年开始,平均每年约有164亿美元的品牌药物面临全球各地市场专利到期,而在2012年,有1390亿美元的品牌药品失去专利保护。2011年12月,辉瑞公司的明星产品立普妥药品专利已经到期。立普妥的通用名为阿托伐他汀钙片(Atorvastatin Calcium),为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶抑制剂,于1997年初获准上市,累计销售额约1500亿美元。这种商业利益丰厚的药物也成了全球药品仿制厂家关注的焦点。


2011年11月30日,在全世界最大医药市场的美国主场,立普妥的专利保护正式到期。本文统计了全球范围内Warner-Lambert公司(阿托伐他汀的原研药企)和辉瑞公司与阿托伐他汀直接相关的专利申请,从Warner-Lambert公司的前期专利布局、辉瑞公司收购前所作的相关准备、后期辉瑞公司对阿托伐他汀进一步的专利布局、其他竞争对手的专利防御等多个角度进行分析,从侧面观察这个至今为止市场上最成功药物的研发、收购和长期霸占市场中的专利因素,以及其他相关药企如何进行专利防御布局。


US4681893A被其他专利引用172次,US5273995A被其他专利引用187次,这两项为阿托伐他汀的基础专利。从Warner-Lambert公司早期的专利申请来看,其从中间体、产品、组合物、制备方法、晶体等不同角度申请了一系列专利,在其他公司尚未反应过来时就已经布下了一张既有深度又有广度的专利网。


从集中申请专利的时间段来看,在立普妥上市之前(1997年),Warner-Lambert公司已经完成了中间体及其制备方法(US4681893A、US5298627A)、产品(US5273995A)、四种晶体(WO9703958A1、WO9703959A1)、非晶型产品(WO9703960A1)、部分组合物(WO9416693A1、WO9716184A1)的专利申请,其作为原研企业在专利上的优势显露无疑。

   

二.辉瑞公司收购Warner-Lambert公司的背后

  

在收购Warner-Lambert公司前,辉瑞公司已经对阿托伐他汀进行了深入的跟踪研发,并申请了数项与阿托伐他汀相关专利。


截至2000年,辉瑞公司跟踪研发的与阿托伐他汀直接相关的专利申请已达到7项,其中,就有后来2004年成功上市的产品CADUET(氨氯地平与阿托伐他汀组合物,相关专利申请WO9911259A1的申请日为1998年8月11日)。可见,在收购Warner-Lambert公司之前,辉瑞公司不仅看好阿托伐他汀产品的市场前景,自身也已经对其进行了深入的研发,并将已有成果申请了专利。


对技术的深入跟踪研究和分析,使得辉瑞公司十分看好阿托伐他汀的市场前景,决心收购Warner-Lambert公司。2000年2月,辉瑞公司以824亿美元的价格购并Warner-Lambert公司。


试想一下,如果辉瑞公司不收购Warner-Lambert公司,其1998年跟踪研发的组合物CADUET由于受制于阿托伐他汀的基础专利,即使申请了组合物专利,即使后期通过临床试验,也无法及时上市,而必须坐等14年后Warner-Lambert公司的阿托伐他汀产品专利到期。例如,下文所述的Merck公司的Liptruzet,1998年便申请了组合物专利,但2013年5月才获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

  

三.竞争对手的相关专利策略

  

在第一时间跟进研究阿托伐他汀的不仅只有辉瑞公司,已有他汀类上市产品的百时美施贵宝公司(产品如Pravachol、普伐他汀)和Merck公司(产品如Mevacor、洛伐他汀)也非常重视对阿托伐他汀的跟踪研究。


截至2000年,百时美施贵宝公司申请的与阿托伐他汀直接相关的专利8项,其中大多数是与该公司已上市他汀类产品组合的组合物专利。


Merck公司的反应也很快,其涉及阿托伐他汀的专利申请保护的大多是组合物,从侧面可以看出,其采取的更多是跟踪和防守式策略。从其提出第一个涉及阿托伐他汀的专利申请(WO9738694A1)至2003年,其与阿托伐他汀直接相关的14项专利申请几乎全部是组合物。


依泽替米贝是Merck公司自己的降酯药物,Merck公司将阿托伐他汀与依泽替米贝组合,研究出一种效果更好的降胆固醇组合药物Liptruzet(于2013年5月获FDA批准上市)。可以看出,Merck公司对于阿托伐他汀的跟踪研发也取得了较好的效果,其基于阿托伐他汀跟踪研发药物组合物,已经有药物组合物产品成功上市。在阿托伐他汀领域,Merck公司的专利策略更多是防守型的,即对阿托伐他汀与本公司已上市或潜在上市药物的组合物进行快速跟进研究,申请了一系列组合物专利(Liptruzet涉及的专利为US5846966A),等阿托伐他汀专利到期,其组合物即可迅速推向市场。


可见,对于在他汀类药物市场上占主导地位的百时美施贵宝公司和Merck公司而言,它们对阿托伐他汀的出现并非是熟视无睹的,它们在防守型专利上也作过深入的研究和布局,分别申请了若干阿托伐他汀与普伐他汀或与洛伐他汀、依泽替米贝等的组合物专利,为其本公司的拳头产品与阿托伐他汀可能的组合布置了一些防守型专利。这种防守型专利布局非常典型,通过Merck公司的案例来看,这种专利布局对其后来的Liptruzet上市起到了保驾护航的作用。

  

四.辉瑞公司收购Warner-Lambert公司后的全球专利网维护

  

辉瑞公司收购Warner-Lambert公司后,分别以Warner-Lambert公司和辉瑞公司为申请人,继续对阿托伐他汀进行了一系列更为严密和深入的专利布局。


以Warner-Lambert公司为申请人的后续相关专利申请至2006年已达到16项,且后续的申请覆盖了更多的国家和地区,例如,进入中国的专利申请比例大大增加了。而以辉瑞公司为申请人的后续相关专利申请则达到18项。  


从周期上来看,原研药企的相关专利申请在两个时期出现了申请高峰:一是上市前后(1997年),药品上市前景明朗后,药企必然需要投入大量精力对基础专利和外围专利进行初步的布局,以保证上市后的垄断地位和给仿制药企的仿制造成一定的障碍;二是在专利即将到期的前几年,此时,各大仿制药企已经纷纷进行针对性研究以抢占专利期后的市场(例如,梯瓦、南星、瑞迪博士等公司在2003~2008年中申请的关于阿托伐他汀的专利约有49项,其中大多已进入中国),原研药企需要扩展外围专利以尽可能地延长该药物带来的收益。


从类别上来看,辉瑞公司收购Warner-Lambert公司后,继续以辉瑞公司和Warner-Lambert公司为申请人,在每个类别上均有相关专利申请,特别是晶体、盐、制备方法,外围专利布局广泛。

可见,原研药企在产业链条中的各个角度均布置了障碍专利,使得其他公司难以突破阿托伐他汀相关专利布局的天罗地网。按照组合物、制备方法、晶型和剂型分类可以看出,辉瑞公司和Warner-Lambert公司在每个类别上均有专利申请。外围专利向来是仿制药企最为关注的方向,这给后来的仿制药企造成了较大的障碍。

  

五.适合药企的专利防御策略

  

对药企来说,如果无法成功收购目标药物,则需要相应采取一定的防御策略。专利防御,通常被认为是为避免竞争对手的专利给本公司带来威胁及尽可能保护自身利益的策略。对于具体的防御专利布局,不同行业或有不同操作办法,常用的专利防御策略包括文献公开、提起无效、提起不侵权诉讼、交叉许可、绕过专利等。对于本案中的Merck公司而言,由于阿托伐他汀是Warner-Lambert公司的原研药,想要通过文献公开等提起无效几乎不可能,又因为药物化合物被专利授权后所起到的“绝对保护”效应,只要在专利期内使用了该化合物,想要绕开专利或提起不侵权之诉也变得几乎不可能。另外,对于制药业来说,一种药物的上市往往并不依赖太多的专利,例如,一种药物可能仅仅涉及化合物、制剂、晶体、方法等专利,加之新化学实体药物往往可能成为公司的“重磅炸弹”,故制药公司间的专利交叉许可相对而言较少。从这个角度而言,药物领域的专利排他性更难以被动摇。


对于药企而言,有效的防御策略之一是采用跟踪研发策略。本案中的Merck公司和百时美施贵宝公司,都是他汀类药物的巨头,一旦有新的他汀类药物出现,它们在第一时间便展开跟踪研究,很快就申请了本公司相关药物与阿托伐他汀的组合物专利,为自己以后上市组合物药物(如Merck公司2013年5月上市的药物Liptruzet)保驾护航。而辉瑞公司在收购Warner-Lambert公司前,也迅速跟进研发了阿托伐他汀与氨氯地平的组合物CADUET,并于后来成功上市。

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