研发新模式:开源合作才是出路
新型研发模式需要能够把具备基础科研和转化医学能力的科学家资源、临床服务资源、客户资源、患者资源、行业组织资源,以及政策、监管、报销方面的专家资源,统一于一个系统之内。 
2015-3-18 19:35:33
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梁振

本文来源于《E药经理人》2015年3月刊,编译自《科学- 转化医学杂志》第1 7 1期,原文标题:An End to the Myth: There Is No DrugDevelopment Pipeline

已经有足够多的证据证明,现行的药物研发体系不合时宜、不具备可持续性,它正在让患者,这个最重要的客户失望。一款新药从研发到上市的费用总计要超过10亿美元,时间在10~15年之间。而新药进入Ⅰ期临床阶段的淘汰率更高达92%。在这种情况下,很多亟需新疗法的患者需求并未得到满足。

现行研发模式难以为继

7000种罕见的基因疾病中,绝大多数没有任何的治疗手段。这其中部分的原因在于此类患者人口比重低、地理位置分散,所以企业和研究机构对进行临床和转化研究所需要的数据进行充分搜集变得十分困难。而缺乏明确的报销政策也让针对这些罕见病的新药研发看不到收益希望。

尽管监管力度增大、经济形势低迷等外部压力让新药研发和审批进程放缓,但最关键的问题出在研发体系本身。它诞生于工业时代,也适应了那个时代原材料极度缺乏、各行业高度竞争的特点,但是现在它既不能很好地促进转化研究,也不能更加科学地对研发过程进行管控,还不能让新药上市与报销政策尽快地接轨。

现行的药物研发经常被描述为一个闭合的线性过程。在这个过程中,从最开始的确认靶点到最后的批准化合物虽然构成了线性的完整流程,但是各环节相互之间却是割裂的。它把复杂的研发过程过度简单化,所以药物研发所涉及的主要参与者以研发过程线性化的理念,习惯性地选择研发系统和管理工具用来指导自己的项目。而导致的直接结果就是研发过程的各组成部分存在平行、重复、各顾各的问题。

然而,世界已经步入信息时代,信息成为整个社会的主要商品。而信息的高度充裕也为不同行业主体之间从竞争转向开源合作模式提供可能。这种开放、多方协作的模式已经在诸如音乐、出版、半导体、软件开发等信息产业中获得成功。

生物科技公司、大型制药企业、政府监管部门、医疗保险公司、患者福利组织、学术专家、行业研究机构,所有参与者都应该意识到药物研发是一个整体,作为整体,它超越了各个部分的局部诉求,需要各个部分紧密协作。而合作的前提就是建立一种开源合作模式,让新药研发所需的人力、物力资源都能以一个清晰的结构聚拢,从而让整个研发体系也变得清晰、高效。



新模式

那么,在信息时代下的研发新模式都需要什么?

新型研发模式需要能够把具备基础科研和转化医学能力的科学家资源、临床服务资源、客户资源、患者资源、行业组织资源,以及政策、监管、报销方面的专家资源,统一于一个系统之内。让这些彼此差异性巨大的参与者能够顺利协同,共同服务于药物研发。

解决这个问题的一个方式可以是重新梳理转化科学的整个生态系统。基于整个转化科学生态系统的研发新模式本质的特征就是公开与透明。这种模式追求建立一种开放、合作、协同的新药研发系统。在此系统中,参与者在研发过程中的不同动机被弱化,同时,研发过程中由参与者所造成的细微差别得到承认。它为药物研发提供了一种从系统和整体出发的视角,而非只专注于传统研发模式中单独的部分。现行的研发模式过多强调研发过程中不同参与者之间的边界,系统思考要求从整体的角度看待药物研发,研发过程中的各个子过程相互之间紧密联系,不再是彼此分割而形成循环往复的反馈机制。
在这一过程中,与患者用药安全、药品福利、疾病护理相关的机构组织的作用应该被格外重视。因为这些组织往往对于某一疾病有着长期、深入的关注和研究。而新药研发经常因为Ⅱ、Ⅲ期临床试验入组患者例数未达标而延迟。将这些机构组织在新药研发和临床前研究的早期阶段充分引入,利用它们手中的患者资源和疾病资源,可以缩短整个研发时间轴,增强整个研发体系的协同效益,从而使新分子实体研发投入减少两亿美元甚至更多。

此外,新药研发高度依赖于一般性基础设施、共享工具和研究各方的合作意愿,即以研制出新药作为优先级对整个研发过程重新架构。

引入上述新型研发模式之后,一般性基础设施、共享工具在一个更有整体性的系统中就具备了开源的特征。共享后的数据集合比任何独立的研究者或机构所能建立的数据集合在数量上更大、可用性上更强。比如高质量抗体等常用工具的普及就极大地提升了研究的广度和深度。

实现数据共享则离不开将竞争前阶段扩展到临床试验的Ⅱ期b阶段,只有如此制药企业才能够把竞争重点从确认最佳的药物靶点转移到研制最佳药物上来。而竞争前阶段想要得到延展则又离不开共享此前被认为具有专利权的数据信息,比如临床前研究数据和失败的临床试验数据。而这一经验在其他行业已经得到证明,比如半导体行业。其经验显示,大规模的公私合作项目投入、与大学内研究机构的深度结合、为研究人员提供适当的激励机制对于进入竞争阶段前的开放合作至关重要。在这一个系统当中,所有参与者都应该能在竞争前阶段进行合作时得到相应的奖励和补偿,如此才能让新药研发具有可持续性。

这个新模式的重点就是转变研发文化,使新药研发更有效率。这种转变要求药物研发的所有参与者都以最终产出新药作为目标,不再拘泥于传统的研发互动和彼此竞争的系统设计之中,让各方从专利保护的过分担忧和研发者内在的骄傲心理中解放出来。毕竟,药物研发的最终目标在所有人心中都是一样的:把安全、有效的药物,用尽量少的时间、尽量经济的价格,源源不断地提供给消费者。

而这种药物研发的新模式所遇到的挑战是行业内普遍存在的。比如,虽然由公共资金支持的研究项目为私营企业进行新药研发提供了必要的基础资料,但这些公共课题往往还在研究那些已经被充分定义过的蛋白质。例如,2009年发表的研究报告中超过65%的研究对象仍然是早在20世纪初就已经被大量研究过的50个蛋白质。这样造成的结果就是此类研究所关注的只是人类疾病中所显示出的一小部分基因和蛋白质。因此,还有数量巨大的药物靶点仍未被研究发现。

虽然研发界一直对人类未知基因组的探索抱有兴趣,但是想要获得公共资金的支持,研发者必须提供大量的背景资料和理论支持。所以,在现行的公立项目中,对于此类未知探索的项目经常得不到资助。这造成很多蛋白质仍然没有被标识,而很多潜在的新药靶点也没有被发现。

另外,现在研究人员对不同疾病的认定主要来自于这些疾病的表型特征,但往往忽视了它们背后生物通路的相似性。不同疾病之间虽然分子通路不同,但本质上,疾病的生物学原理是可以相互借鉴的。构成细胞和组织的通路并非是线性的,它们相互之间高度连接并有着多重的信息闭环。这些信息闭环之间又产生出数量巨大的细微差别。

新型研发模式的成功离不开公立机构、私人企业、个人愿意主动承担由这一巨变所带来的风险。除了企业和公立研究机构以外,更多的研发主体应该被赋予更多的参与权。而对于每一个正在忍受疾病困扰的个人、家庭,他们对于这种新药研发模式带来的风险具有更高接受度。

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