患儿死亡纠纷折射儿童药之困
中国3500多种药物制剂品种中,专供儿童使用的仅有60多种,不足2%。 国际普遍采取的方法是在成人用药中不断补充儿童的用药规范,由于难以开展临床试验,这些信息通常是患儿用健康甚至生命为代价换来的警示。 
2015-6-8 12:12:55
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陈露 杨思佳

本文转载自南方周末



2015年六一国际儿童节前夕,何浩坐在自家的茶几前,用摆照片的方式介绍着自己的儿子凯凯。第一张是凯凯出生,7斤3两;第二张是凯凯学走路,跌跌撞撞……最后一张是23个月的凯凯躺在手术室,等待法医鉴定。


法医认为这是非致死性的疾病,但就诊六小时后,凯凯去世了。在此后的医疗纠纷中,一种药物的名字“非那根”被反复提及。患方和院方讨论的焦点在于,对于两岁以下的儿童,非那根究竟该绝对禁用,还是慎用?


非那根是一种常用于荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎等过敏性疾病;防治晕动症、镇静、催眠、治疗恶心、呕吐及术后止痛,亦可作为全麻的辅助用药。


在中山大学法医鉴定中心出具的《鉴定意见书》中,凯凯的死因归因为初期医生诊断失误、非那根的使用以及后期抢救不及时。药品非那根的使用是否起到关键性作用?负责做鉴定的医生刘艳伟称:“不能排除非那根和被鉴定人呼吸骤停之间存在因果关系。”


在这起涉及婴幼儿医疗纠纷的背后,是儿童用药普遍困局。


儿童无药可用是最突出的问题。公开数据显示,我国现有儿童2.2亿,占全国总人口的16.6%,但在中国3500多种药物制剂品种中,专供儿童使用的仅有60多种,不足2%。


其次是不得已使用成人药之后造成的伤害。来自原卫生部药品不良反应监测中心数据显示,我国儿童用药不良反应率是12.9%,新生儿高达24.4%,成人只有6.9%。据中国聋儿康复中心统计,我国7岁以下聋儿,超过30%是因药物过量造成的毒副作用所致。


此外,由于用药说明书描述含糊,儿科医师只能凭借临床经验用药,将成人剂量进行调整,处方中经常出现“半片、1/4片”的用量描述,常常“靠手掰、用刀切”来掌握儿童用药的适宜用量,带来诸多不便。


2015年5月30日,国家卫生计生委儿童用药专家委员会第一次全体委员会议在北京召开,该委员会将负责组织相关专家总结儿童临床用药经验及安全用药数据,形成行业共识,推动建立科学规范的儿童用药指南等工作。


在付出了太多的药物伤害和生命代价之后,这会是一份实实在在的儿童节礼物吗?


“便宜、稳定的老药”出事了


根据东莞市人民医院提供的《急诊留观护理单》显示,凯凯于2013年5月14日凌晨3点20分被医院接诊。5点14分患者出现烦躁不安,难以配合输液治疗,医生给予吸氧、心电监护、使用非那根针剂8毫克肌注等措施。5点35分呼吸骤停,9点22分宣告临床死亡。


在后来的民事诉讼阶段,广东省东莞市第一人民法院委托中山大学法医鉴定中心对凯凯的死因进行了司法鉴定。


鉴定结果显示,凯凯“符合在慢性扁桃体炎双侧扁桃体Ⅲ度肿大的基础上,因急性支气管炎致急性呼吸功能障碍死亡”。尸检结果也证实,凯凯身体各项器官体征正常,除了“双侧扁桃体高度肿大”。


负责做鉴定的法医刘艳伟说,“不能排除非那根和被鉴定人呼吸骤停之间存在因果关系”,但谁也无法判断其作用的大小。


除非凯凯死而复生,在不使用非那根的情况下观察其病情发展,通过对照实验得出结论。而这永远不可能实现。


据刘艳伟介绍,非那根是常见的抗过敏药,“正规的医师都有开药的资格”。


“这个药从六七十年代国内就有了,国外使用更早。”海军总医院原药剂科主任、国家原卫生部全国合理用药监测系统专家孙忠实补充道。


在东莞市人民医院的一间会议室里,涉事医生王梅始终低着头,双手交叉放在膝盖上。在同事的眼中,她善良、怕惹事。凯凯的事情发生后,王梅瘦了十来斤。


王梅自2002年开始做儿科医生,“从开始做医生就接触并使用非那根”。在王梅接触到的用药指南里,“非那根对6个月以下的新生儿禁用”。


针对非那根对儿童的使用规定,家属与院方给出了两份不同的证据。


何浩拿出卫生部合理用药专家委员会组织编写的《中国医师、药师临床用药指南》,以及国家食药总局网站转载的美国FDA关于非那根使用的警示,两份证据规定的核心词汇是“2岁及以下儿童禁用”非那根,理由是“呼吸抑制”。


而东莞市人民医院则给出了药品说明书和《药典》。其中同样提到了非那根“有抑制呼吸中枢”的作用,只是核心词汇是“慎用”,而非“禁用”。


不过,凯凯的不幸发生后,非那根这一“老药”在当地医学界遭受了前所未有的冷遇。


东莞市人民医院医务科负责人透露,在凯凯事件以后,医院加强了非那根用药的规范。“即使不提,全院也都知道了,现在有小孩要用非那根的话,医生宁可不用。”


作为典型案例,凯凯事件已在全市医疗系统做过两次汇报交流,“现在全市医院都怕了”。


一些儿童家长也开始对非那根予以拒绝。


2015年5月,深圳家长杨占青一岁多的儿子因患荨麻疹,也被医生开出非那根的处方。一向谨慎的杨习惯性上网查查有没有不良反应,一下子就查到了凯凯的案例……在与医生沟通、换药未果后,杨占青只能另想办法。


FDA三次规范非那根


美国食品药品监督管理局(下称FDA)发言人埃里克·J·帕凤表示,在FDA的数据库里,曾分别在2002年、2004年和2009年对非那根的使用进行了规范。


其中尤以2004年最正式,FDA要求非那根生产商在标签上加入“BlackBoxWarning(黑框提醒)”,警示2岁以下儿童禁用。埃里克·J·帕凤介绍,“黑框提醒”是FDA发出的最严重药品警告。


1951年,非那根通过FDA药品审批。此后,作为抗组胺剂、止吐剂和镇静剂应用于儿童。由于儿童使用非那根而引起呼吸抑制、过度镇静、兴奋、幻觉和抽搐等严重,甚至危及生命的不良反应,陆续被报道。


1995年,AmericanAcademyofPediatrics(美国儿科学会)对非那根与其他药物一起使用的情况重新作出了评估,不鼓励将其作为麻醉前用药使用。


2002年,FDA第一次对非那根作出补充药品标签的要求,对象是非那根主要生产商——美国惠氏公司,要求其补充非那根说明书。


尽管补充了说明书,FDA仍不断收到非那根造成幼儿呼吸抑制,甚至致死的报告。从1969年到2003年,FDA共收到不良报告125例,其中出生1.5个月——2岁的幼儿呼吸抑制报告占22例,7例死亡。


在梳理了全部案例后,FDA于2004年要求在非那根的标签上增加黑框警告。强调“2岁及以下儿童禁用,2岁以上儿童慎用”。


2009年,FDA再次发布信息,要求非那根注射液说明书再增加一黑框警告,强调该药品的严重组织损伤风险。同时再次单独列出强调“鉴于其呼吸抑制的致命风险,异丙嗪(即非那根,非那根为商业名)不得用于两岁以下儿童”。这一信息被中国原国家药监局网站转载,放在2010年第1期“药物警戒快讯”中。


埃里克·J·帕凤证实,非那根主要生产商美国惠氏公司后来停止生产该药品,但未透露具体时间。2009年,辉瑞公司收购了惠氏。辉瑞公司告诉南方周末记者,没有再恢复对非那根的生产。


“现在非那根在美国已全面停产。”埃里克·J·帕凤补充道。


“利润低、风险高,宁可不碰”


在儿童用药的困境方面,非那根并不是孤例。


国家食品药品监督管理总局药品评价中心王春婷等人曾在《中国药物警戒》发文指出,“90%的药品没有儿童专用剂型”。


“利润低、风险高,药企一般不愿意生产儿童用药。”国家卫计委儿童用药专家委员会办公室负责日常工作的范浩信表示。以儿童药常见的口服液为例,成人药可以苦一点,但儿童药太苦了小孩子不愿意喝,药企就必须在口味上下大功夫,“这个成本必然是要提高的”。


除此之外,儿童药一般剂量少,包装成本也远高于成人药。


但对药厂来说,与成本高、利润低比起来,让他们更不愿意生产儿童药的原因在于“风险高”。


和田维吾尔药业项目事业部总工程师庞恪坚对此深有体会,他所在的药企,至今没有儿童用药产品。一般药品研发后,需先在动物身上做试验,随后再在临床上用人做试验。在庞恪坚看来,儿童试药“这块是很脆弱的,谁也不敢碰。你怎么去选择你的试药对象?”


儿童试药在全世界都是不易解决的难题。埃里克·J·帕凤引述FDA儿科治疗办公室负责人戴安·墨菲的话,表达了美国同样面临的这一困局。“你必须要有足以令人信服的理由才能用儿童试药,因为这不单单是科学,还涉及伦理问题。除此之外还要求药企拥有特殊的设施、实验室,以及员工需要知道如何和儿童及其父母打交道。”


在儿童用药普遍较少的当下,普遍采取的方法是在成人用药中不断补充儿童的用药规范,如同非那根的使用说明不断被修正一样。


“现在有一些厂家做的成人药原来没说是给儿童用,后来才说要拓展市场,说儿童是不是也可以用,然后再做一些数据,但是这个数据准不准确不好说。”庞恪坚介绍,“举个例子吧,儿童不是说哪个年龄,而是年龄段。比如5到15岁,药品说明书标注为成人的二分之一量。这里的减半是没有意义的,应该按照体表面积去计算。一个很重的5岁孩子和一个很轻的15岁孩子差异就很大,若使用一样的药量,用一个尺度去衡量,那是会出问题的”。


尽管庞恪坚看到了儿童用药的庞大缺口,其手里也有一个制剂品种想做儿童用药这块,但是想来想去,庞恪坚还是放弃了。“丢一点市场吧,还是保证安全。这里面的问题不好解决,最好还是稳妥一点,保守一点”。


儿童吃药,别再靠“掰”


庞恪坚听说政府要扶持儿童用药的生产,听了很多年。范浩信也明白这一感受。“其实从2008年开始政府就在推动了”。


在持续了多年的“推动”后,儿童用药终于有了大动作。2014年5月30日,国家卫生计生委、国家发展改革委、工业和信息化部、人力资源和社会保障部、国家食品药品监管总局、国家中医药局六部委联合颁发了《关于保障儿童用药的若干意见》。其中明确指出建立儿童用药“申报审评专门通道,鼓励开展儿童用药临床试验,对儿童用药价格给予政策扶持”。


条款出台后,因涉及六个部委的沟通,落实成了问题。今年3月12日,卫计委再发文,决定组建国家卫生计生委儿童用药专家委员会,专门落实以上意见。专家委员会从全国各大医院遴选儿科、药学的专家59人(现为58人,后一人退出)组成。


成立两月余,有些工作已经开展。范浩信介绍称,以往临床用在儿童身上的药品,其疗效和不良反应都是各家医院自己积累。现在他们会把所有数据集中起来,做一个儿童用药安全有效类清单,以后作为临床医生使用的参考。


有些工作已放在计划里。比如儿童用药审批专门通道。“不是绿色通道,绿色通道是暂时的,专门通道只针对儿童用药的审批。以往药品要想通过审批需要等两三年,专门通道将大大缩短等待的时间。”范浩信说。


对药厂也会有专门的鼓励政策。运用科技基金对口扶持;推动口碑好的儿童用药进入医保名单,通过经济利益促使药企向儿童用药市场倾斜。


从事多年儿童用药推动工作的范浩信期待,儿童吃药不再靠“掰”。


凯凯的爸爸何浩抱有同样的期待。凯凯的事情发生后,他几乎成了研究非那根的专家。如果孩子的生命换成砝码,何浩希望能加速儿童用药规范天平的倾斜。

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