聚焦生物仿制药:单抗药都是大公司的盛宴吗?
盘点在欧美市场获批的单抗药就几乎代表了世界上的绝大多数的原研单抗药。 
2015-7-6 9:43:33
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王守业

现在已经应用于临床的生物药可谓是多种多样,其中最为重要的类别为治疗性蛋白,在欧盟和美国市场,有上百种各种蛋白质类的生物药被药监部分批准临床使用,每年有上千亿美元的市场销售额。而对于蛋白药物而言,最重要的、也是目前最火的是抗体类药物(主要是指单克隆抗体),约占蛋白药一半的市场份额,所以,对于生物仿制药企业而言,要仿制的首要目标就是抗体药,对于全球的原创单抗药,基本都是由欧美的公司研发成功(欧美之外国家批准的原创单抗药目前仅3种),并率先在被欧美的药监部分批准的。因此,盘点在欧美市场获批的单抗药就几乎代表了世界上的绝大多数的原研单抗药。


文中表格汇集了目前(截至2013年11月13日)被美国FDA和欧盟EMA所批准上市的所有31种单抗药(自认为是目前最为完整的版本)。另外还有至少6种曾经在欧美获批,后来由于种种原因(如副作用太大等)被撤市的单抗药没有列出(1)。这些单抗药的研发/生产商均为欧美著名的大型生物制药公司,即使是相对知名度最低、艾库组单抗(eculizumab,Soliris)的研发商Alexion 制药公司也是美国排名第6的生物公司(根据年度销售额), 所以目前来看,这些代表了生物药中的翘楚的单抗药似乎都是大公司的盛宴,曾有业内知名人士断言,年度销售额低于一亿欧元的公司(这也是在欧盟衡量是否是大型制药公司的门槛)没有能力研发出单抗药,这主要是基于单抗药从前期临床前研发到I到III期临床实验、再到最后批准上市,一般至少要耗资10亿美元,这么庞大的开支,一般小公司很难搞定。然而,这种大公司一统天下的局面,将来似乎有望改变,目前有近200种实验性单抗药在进行临床实验(2),其中有30种在进行III期临床实验,这30种实验性单抗药的研发商大都是业内赫赫有名的大公司,但是也有至少7家规模较小、名气不大的小公司,相信这7家公司在研的5种实验性单抗药至少有一种最终会获批。


欧盟EMA和美国FDA批准的单克隆抗体药

类风湿性关节炎


另外,表中所列的已经在欧美上市的31种原研单抗药,有几种值得特别介绍,因为它们代表了单抗药研发历史上的世界第一,均具有里程碑意义,这几种单抗药分别是:


首先要提到的第一个,尽管在表中并没有列出,但是很有必要提及,即:Muromonab-CD3 ( Orthoclone OKT3),是史上第一个治疗性单克隆抗体药物,1986年被美国FDA获准上市。但是由于该单克隆抗体是鼠源的,所以在人体易于产生异源免疫排斥反应,所以后来逐渐被人鼠嵌合单抗、人源化和全人源单抗所取代,所以该药的市场不断缩小,以至于生产商主动向美国FDA申请撤市,在2000年该单抗药就在美国市场基本绝迹了。这也是为何该药未在表中出现的原因。尽管该药已经被撤市,但其历史地位不可小视,该药的获批,标志着单抗药时代的开始。另外,鼠源单抗现在并非毫无用处,利用鼠源单抗药易于被人体清除的特点,可以用鼠源单抗结合放射性药物用于治疗对放射性敏感、难以用手术和化疗的疾病(如淋巴癌)。就在上述鼠源单抗药获批的1986年,人源化单克隆抗体技术正式建立,12年后,即1998年,全球第一个人源化单克隆抗体被美国FDA批准上市,它就是:美国的MedImmune公司(现已被欧洲的阿斯利康兼并)研发成功的帕利珠单抗(Palivizumab, 商品名:Synagis),该药用于防止呼吸道合胞病毒(RSV)感染高危婴幼儿因RSV而引起的严重下呼吸道疾病。


又过了四年,即2002年,全球第一个全人源单克隆抗体被美国FDA批准上市,它就是现在大名鼎鼎的的阿达木单抗(Adalimumab,商品名:Humira/休美乐,治疗类风湿性关节炎),它是真正的超级明星药物,是目前全球所有药物中最畅销的,2012年的销售额为92.6亿美元,今年突破百亿美元大关几成定局。所以,该药在2016年专利到期前,有望为雅培(即现在拆分后的艾伯伟AbbVie)带来近1000亿美元的总销售收入,所以该药自然是世界上众多公司要仿制的首要目标。需要说明的是,有一个新颖的双特异性(双靶点)抗体未在表中列出,主要原因是该抗体迄今并未同时被美国和欧盟批准,它就是Catumaxomab(商品名Removab),此双特异性抗体早在2009年就获欧盟EMA批准上市,但不知缘何迄今尚未获美国FDA批准。


当然并非所有的单抗药都有如此骄人的销售业绩,事实上,表中31种单抗药的销售业绩的集中度非常高,销售额排行榜上的前5名,占了整个抗体药物市场超过80%的份额,所以这5个单抗药号称Big5,可谓是单抗药中的5大金刚(3)。除了上述的老大阿达木单抗外,另外4种分别为:贝伐珠单抗(Bevacizumab,商品名:Avastin)、曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名:Herceptin)、英利昔单抗(Infliximab,商品名:Remicade)、利妥昔单抗(Rituximab,商品名:Rituxan,Mabthera)。如果说单抗药是生物技术药中的皇冠的话,这5种单抗药无疑是皇冠上最为璀璨的5颗珍珠。这5种药当然是生物防制药领域以后的兵家必争之地,未来的竞争无疑会是激烈的。仅阿达木单抗这一种药,据报道,目前世界上已经至少有超过20家公司正在仿制。现在,这5种单抗药已经有一种仿制药获批,2013年9月,欧盟EMA批准韩国生物公司Celltrion和美国著名仿制药公司赫思(Hospira)联手开发成功的英利昔单抗的仿制药Inflectra,这是欧美市场上第一个单抗类生物仿制药,这在生物仿制药的历史上具有里程碑意义。而其他四个单抗暂无仿制药,但由于这4种单抗在2019年前专利都会陆续到期,因此,相信在未来的五六年中,会有更多的单抗类生物仿制药在欧美被批准上市。


美国FDA在2012年时推出了“突破性治疗药物”认证(breakthrough therapy designation)的规划,这一认证制度旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。截至目前,已经有上百种处于实验阶段的药物申请了这一认证,FDA也批准了大约一半的认证申请,其中包括一些单抗类的实验性药物。2013年11月1日,美国FDA正式批准罗氏旗下的基因泰克的Gazyva上市,这是第一个拥有“突破性治疗药物”认证的单抗药,主要适应症是慢性淋巴细胞白血病(CLL),该病在美国被认定为罕见病,美国每年有15,680人诊断为该病,4,580人死于该病,因此Gazyva在被批准上市前,也同时获得了孤儿药认证,所以该药的临床实验规模较小,即使是III临床实验也只有三百多病人,远少于一般的多达好几千人的III临床实验规模。顺便说一下,就在昨天(2013年11月13日), 美国FDA批准了第二种获“突破性治疗药物”认证的新药,只是这个新药不是单抗,是小分子化学药Ibrutinib(商标名Imbruvica)用于治疗另外一种罕见病:套细胞淋巴癌(MCL),该药是由美国强生公司和Pharmacyclics公司联手研发成功的。


需要指出的是,除了上述的“纯种”单抗药,还有一种看起来是“杂交”的药也被归入单抗类药物,即:抗体偶联药物(Antibody-Drug conjugates, ADC)。这类药物是将抗体(或抗体片段)和化学药嵌合而成的,兼具生物药和化学药的优势,即同时利用抗体独特的靶向性质和一些小分子化学药物极强的细胞毒性,主要用于治疗肿瘤。美国FDA迄今已经批准了三个基于ADC技术的新药(其中一种由于副作用太大被撤市),其中就包括2013年2月批准的Kadcyla,是基于曲妥珠单抗的。1998年被美国FDA批准的基因泰克的曲妥珠单抗为该公司带来了滚滚财源,2012年的销售额为59亿美元,现在利用该药新推出的Kadcyla,可以大大延长专利保护期。罗氏的这两种单抗药,以及上述最近批准的Gazyva,再加上该公司此前被批准的多种单抗药,均是主要用于肿瘤治疗。所以Gazyva的批准,也再次巩固了罗氏在全球肿瘤免疫治疗药物市场的霸主地位,在可以预见的将来内,应该没有哪家公司可以撼动。值得一提的是,文中表中的所列的罗氏的多种单抗药全部是由期期下的基因泰克公司研发成功,事实上,由于基因泰克2009年才被罗氏兼并,2009年前,基因泰克被批准的三种单抗药不应该归于罗氏的名下。对于ADC类药物,科学网博主、就职于抗体药物研制国家重点实验室(华药集团)的刘伯宁先生有专业的精彩评述(5),在此不再赘述。


值得一提的是,尽管全球的的原研单抗药几乎都是由欧美的公司研发成功的,但是也有个别是由欧美之外的公司的原创产品,其中一个就是2013年8月被印度批准上市的Alzumab(Itolizumab),这是全球首个抗CD6单克隆抗体,用于治疗慢性斑块型银屑病,其生产商是亚洲最大的生物技术公司、具有世界知名度的印度的百康(Biocon)公司。该单抗药的研发成功,也从一个侧面证明了印度在生物制药领域的强大实力。中印两国均有仿制药大国,两国的经济发展水平也注定两国的药物市场以仿制药为主,但是,印度是当之无愧的仿制药强国,其仿制药行销全球,尤其是尽管监管严格、市场很大的欧美国家,而中国的药品类的商品出口,近年来尽管增长较快,但目前还基本是以原料药为主,有些原料药,连直接出口欧美都做不到,还要转卖给印度的公司。因此,中国的制药公司与其学习欧美发达国家的成功经验,不如更加关注、学习经济发展水平更为接近的印度。印度除了软件行业外,生物制药领域同样很值得中国学习。


顺便说几句题外话,尽管中外许多媒体将将印度的百康称为亚洲最大的生物公司,但该公司的老总最近在接受媒体采访时,称自己的公司是亚洲的老二,他所称的老大就是我国的药明康德(即WuXi PharmaTech)。药明康德可以是我国在生物医药领域最具有国际知名度的公司,近几年,兼并了美国的多家生物公司,并在包括欧洲、日本等在内的国家进行全球发展战略。药明康在CRO(研究外包服务公司)领域更是声名显赫,事实上,药明康德本周被生物制药领域某知名媒体评为世界最大的CRO公司(根据市值),目前市值超过了88亿美元(6)。


表中超过30种的单抗药,限于自己水平和文章篇幅,无法一一述及,本文难免挂一漏万,还望各位读者朋友补充、批评指正。

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