2014年医药研发十大III期失败案例
近日,FierceBiotech网站盘点了2014年医药研发10大III期失败案例。 
2014-11-3 15:00:16
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E药脸谱

本文转载自生物谷

近日,FierceBiotech网站盘点了2014年医药研发10大III期失败案例。看完这些案例,小编不得不感叹一句,让那些重磅预测都见鬼去吧!


在10大失败案例中,只有2个是小公司,其他全是制药巨头,包括:葛兰素史克、默克、诺华、礼来、罗氏、辉瑞、默沙东。葛兰素史克甚至2次上榜,不过该公司今年收获了多个新药批文,帮助缓和了失败的冲击。


在这些案例中,有些药物在临床上浪费数百万资金后,依然执意挖掘一些所谓的积极信号并将项目再次推上临床,结果败得一塌糊涂。不过也有一些例外情况,有几个失败案例可能通过探索新药技术的极限而推动该领域的进步。


另外,从这些案例中,也可以看到一些大的趋势。已经有一些确凿的证据表明,癌症疫苗作为一种单药疗法时,并不能很好地发挥作用,而癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂的抗癌免疫鸡尾酒,可能是未来的发展方向。也有案例表明,心血管疾病研究依然是高投入高风险的游戏,而神经科学领域依然是最难以逾越的严峻挑战。


过去几年中该类榜单中的常客——礼来,今年又一次上榜,不过该公司已收获了几个重要的新药批文,尤其是GLP-1降糖新药dulaglutide,因此狼疮药物tabalumab失败所带来的冲击要小得多。尽管葛兰素史克冠心病药物darapladib 2个大型III期失败,但该公司今年有不少新药获批,不得不算是一种安慰。


总体而言,制药巨头的研发管线已上升了一个档次。TOP 10巨头每年在研发成本的预算超过700亿美元,这就是一个重要的标志。

 
盘点:2014年医药研发十大III期失败案例


第1名:Darapladib——葛兰素史克(GSK)


适应症:冠心病(coronary heart disease, CHD)

总结:2个大型III期研究涉及3万患者,时长2年多,赌注太大。


失败原因:GSK在Darapladib上押注实在是太大了,2个大型III期临床研究,共招募了30000例心脏疾病患者,并跟踪了2年多时间。GSK于2012年耗资30亿美元收购人类基因组科学公司(HGS),狼疮药物Benlysta和darapladib是吸引GSK发起收购的关键药物。Darapladib是GSK最寄予厚望的药物之一,2个大型III期接连失败,对GSK是一个重大打击。


Darapladib是一种选择性、口服有效的脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)抑制剂。Lp-PLA2是一种蛋白酶,存在于血液和动脉粥样斑块中。动脉粥样硬化的发生和发展与升高的Lp-PLA2活性相关。


第2名:Tecemotide (Stimuvax)——默克(Merck KGaA)


适应症:Stimuvax是一种癌症疫苗,临床开发用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)

总结:首个III期失败后再次强推项目,引发一系列严重问题


失败原因:Stimuvax是一种癌症疫苗,从Oncothyreon公司授权获得,作用原理为激活人体免疫系统,使之靶向作用于表达肿瘤抗原MUC-1的肿瘤细胞,而MUC-11是一种在多种癌细胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小细胞肺癌(NSCLC)中的首个III期便惨遭失败。随后,默克做了件顺理成章的事儿,计划废弃Stimuvax的开发项目。然而,当研究人员对数据再次进行分析后,将失败归因于粗心的失误,并在亚组分析中发现了治疗有效的信号。之后,默克执意将Stimuvax项目再次推上临床,但在日本开展的一项III期START临床研究中,Stimuvax再次失败。根据所掌握的数据,该药达到设想疗效的可能性微乎其微,经权衡利弊后,默克最终忍痛放弃这一项目。


不久前,默克耗资170亿美元收购西格玛(Sigma),标志着默克“蜕变之旅”的里程碑,将旗下3大业务转变为可持续性增长平台。


第3名:MAGE-A3——葛兰素史克(GSK)


适应症:MAGE-A3是一种癌症疫苗,临床开发用于治疗黑色素瘤

总结:癌症疫苗的失败为抗癌鸡尾酒疗法开辟道路


失败原因:癌症疫苗这一概念一经提出,便吸引了业界的广泛关注,这种新颖疗法,旨在激活人体免疫系统,攻击癌细胞,从而改变疾病的病程。然而,事实证明并非如此。癌细胞能够避机体免疫侦察,研究人员在调查MAGE-A-3时发现,与其他癌症疫苗(如Stimuvax)一样,如果癌症疫苗在很大程度上错过了靶标,单靠发动更强的免疫冲击是不够的。


对GSK研发主任Moncef Slaoui而言,这也意味着新药研发管线中2种最具创新性的药物失败了。不过,这并不意味着MAGE A-3的希望完全落空,研究人员仍在推进该III期项目。而其他制药巨头,如默沙东、百时美施贵宝、罗氏在免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂领域,已取得了激动人心的临床进展。同时,癌症疫苗+免疫检查点抑制剂的组合疗法,逐渐引起了各个巨头的兴趣,已有一些研究人员呼吁新一轮的组合疗法研究。这些组合疗法,反过来可以作为与特定癌症匹配的靶向疗法。在未来,该类抗癌鸡尾酒的潜力巨大。


事实上,加州伯克利的Aduro制药公司就一直在这样做。该公司已联合美国约翰霍普金斯大学,计划开展临床试验,将百时美的免疫检查点抑制剂nivolumab,与其曾经失败的癌症疫苗GVAX与另一种药物CRS-207,组成抗癌鸡尾酒疗法。


癌症疫苗的故事尚未结束,敬请期待更多的进展。


第4名:Cabozantinib——Exelixis制药公司


适应症:前列腺癌


总结:III期失败迫使大范围裁员,卷土重来决非易事


失败原因:Cabozantinib是一种口服药物,通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用,它能够杀死肿瘤细胞,减少转移并抑制血管生成。几天前,罗氏实验性药物cobimetinib取得了一些积极数据,使Exelixis公司股票小幅反弹,该公司于2006年将cobimetinib授权给罗氏。但Exelixis却没能保持住这种好势头,在过去3个月,Exelixis股价跌幅达57%。


Exelixis公司面临的大问题是,cabozantinib前列腺癌大型III期项目的首个III期试验在9月份失败,导致股价暴跌,同时也引发了对公司战略的思考。面对明确的失败证据,Exelixis公司计划在年底审核相关顶线数据。失败的代价是,该公司将裁掉70%的员工。


Exelixis原CEO George Scangos于2010年离开公司,前往百健艾迪(Biogen Idec)任职CEO后,Exelixis现任CEO Mike Morrissey上任,随后在2012年,Cabozantinib获FDA批准,用于甲状腺髓样癌(MTC),导致Mike Morrissey自信心暴涨,并对公司重组,之后便搁置George Ssangos在任时的其他一些研发项目,集中精力推进Cabozantinib的前列腺癌临床项目。


与此同时,前列腺癌领域的领导者——如Medivation和强生(JNJ),已改变了前列腺癌的临床治疗标准,Exelixis要想卷土重来,并非一件容易的事儿。


第5名:Serelaxin——诺华(Novartis)


适应症:心脏衰竭


总结:突破性疗法并非免死金牌


失败原因:Serelaxin曾被视为诺华研发管线中最重要的一种药物,FDA曾于2013年授予Serelaxin突破性疗法认定。业界此前认为,该药将成为过去20年中用于治疗急性心力衰竭(AHF)的首个突破性药物,年销售峰值将突破15亿美元。然而,今年上半年,Serelaxin却因疗效数据欠佳及安全性问题,被FDA和欧盟双双拒之门外,均要求提供进一步的疗效数据。这也意味着诺华计划今年收购美欧批文的希望落空,该公司此前指望Serelaxin帮助弥补高血压药代文(Diovan)专利悬崖导致的损失。


不过,诺华依然对Serelaxin充满信心,并计划继续开展相关临床试验直到该药获得监管部门认可。Serelaxin是一种首创新药,是重组形式的人松弛素-2(relaxin-2),该激素在男性和女性中均自然存在。在女性中,relaxin-2水平的上升用于支持怀孕期间的重要生理变化。Serelaxin通过放松血管发挥作用,从而减少男性和女性心脏、肾脏的压力。


第6名:Tabalumab——礼来(Eli Lilly)


适应症:类风湿性关节炎(RA)和狼疮(lupus)


总结:花冤枉钱,礼来不言放弃


失败原因:Tabalumab是一种抗BAFF(B细胞活化因子)单克隆抗体。在2013年,Tabalumab类风湿性关节炎(RA)III期临床失败;今年10月,Tabalumab在狼疮III期临床失败。在这2个适应症研发中,礼来分别损失5000万和7500万美元。在狼疮适应症中,礼来开展了2项III期试验:ILLUMINATE-I和II,在首个试验中未能达到主要终点,但在第二个试验中,只有高剂量组获得成功。不过,礼来最终选择放弃,因为Tabalumab疗效未能超过现有疗法。


不过,华尔街分析师并不认为Tabalumab在狼疮适应症的失败是重大挫折,因为葛兰素史克(GSK)已上市的狼疮药物Benlysta的全球销售额都不足2亿美元。


礼来产品开发高级总裁J.Anthony Ware在新闻稿中表示,ILLUMINATE临床项目是迄今为止在狼疮患者群体中开展的最大的临床项目,尽管该项目失败了,但这些研究中的大量数据,将帮助推动对狼疮疾病的了解。礼来将继续致力于开发有潜力的新药,用于自身免疫性疾病的治疗。


第7名:Bitopertin——罗氏(Roche)


适应症:精神分裂症


总结:神经科学依然是最难以逾越的严峻挑战


失败原因:罗氏(Roche)几乎已经放弃了对III期精神分裂症药物bitopertin的希望。在其雄心勃勃的临床项目(包括6个III期研究)中,有3个未达到主要终点并在2014年第一季度已经终止。剩下的3个研究,有2个在今年4月终止,该项目中的第3个研究目前仍在继续,侧重于次优控制症状(包括幻觉、妄想),尽管给予精神分裂症患者药物治疗,但这些症状并不能消除。


尽管这些数据令人失望,但在罗氏药物管线名单中,bitopertin仍保留精神分裂症适应症,同时也在II期临床评估治疗强迫症的潜力,预计在2017年或之后提交上市申请。在神经科学领域,尽管竞争对手在多次失败后已经退出,但罗氏在该领域一直保持活跃。目前,罗氏有3个I期候选精神分裂症药物:RG7203,RG7342和RG7410。


Bitopertin是一种口服、甘氨酸再摄取抑制剂(glycine reuptake inhibitor,GRI),通过增加甘氨酸的可用性,用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的激活,可能改善该受体的功能。据认为,NMDA受体功能在精神分裂症患者中减弱,而减弱的NMDA受体功能可能与精神分裂症所有核心症状类型相关。


第8名:Dacomitinib——辉瑞(Pfizer)


适应症:非小细胞肺癌(NSCLC)


总结:后期管线精瘦,不容一丝闪失


失败原因:连年的预算缩减与研发精简,使得辉瑞的后期管线相当精瘦。正因如此,辉瑞已经受不起一点闪失,该公司曾将Dacomitinib视为公司肿瘤学管线的未来之星,所以,当Dacomitinib的2个肺癌III期临床失败时,对辉瑞的打击可想而知。


Dacomitinib是一种口服泛HER抑制剂,旨在阻断蛋白修饰和中断肿瘤的信号通路,从而杀死癌细胞。在一个雄心勃勃的后期项目中,辉瑞分别在2个III期研究中,将Dacomitinib与EGFR阻断剂特罗凯(Tarceva)和安慰剂进行了对比。然而,结果表明,dacomitinib与Tarceva和安慰剂相比,未能显著延长无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)。


dacomitinib尚未完全失败。目前,辉瑞正在开展第3个III期研究,评估dacomitinib相对于易瑞沙(Iressa)对无进展生存期(PFS)方面的改善作用,预计到2015年获得结果。同时,辉瑞正在开展亚组分析,观察dacomitinib是否对其中的某些患者特别有效。


然而,辉瑞对肿瘤学寄予了厚望,而dacomitinib的临床挫折是一个沉重的打击。此前,辉瑞计划1200亿美元收购阿斯利康,并且承认,在商业化新一代抗癌疗法的竞赛中,自身已远远落后于竞争对手。目前,辉瑞肿瘤学后期管线的最大希望落在了乳腺癌药物palbociclib上,业界预测,该药的年销售峰值将突破30亿美元,但该药也面临着来自诺华LEE011和礼来bemaciclib的竞争。


第9名:Vintafolide——默沙东(Merck)和Endocyte公司


适应症:乳腺癌,非小细胞肺癌


总结:10亿美元合作误算,默沙东损失1.2亿美元


失败原因:3月获欧盟建议有条件批准,5月撤销上市申请,抗癌药Vintafolide命运多舛简直让人大跌眼镜。默沙东和Endocyte于2012年签署价值10亿美元协议,共同开发Vintafolide。今年3月,欧盟根据II期临床有利数据,建议有条件批准Vintafolide用于卵巢癌的治疗。然而,随后的5月份,Vintafolide乳腺癌III期临床终止,数据安全监督委员会(DSMB)对中期数据进行分析,得出结论Vintafolide未能改善无进展生存期(PFS),建议停止该试验。


根据董事会建议,默沙东终止与Endocyte的合作,经过进一步的数据审查,双方撤消了Vintafolide在欧盟的上市申请。消息发布后,Endocyte公司单日股价跌幅超过60%。尽管Endocyte公司并未放弃vintafolide,但投资人对肺癌IIb期数据并无多大兴趣,该药改善了无进展生存期(PFS),但无统计学显著差异。


对默沙东而言,Vintafolide失败,损失1.2亿美元,也使该公司肿瘤学管线损失了一员大将,而且一直以来,Vintafolide都是排在癌症免疫疗法Keytruda(pembrolizumab)之后,位列第二。Keytruda于今年9月获FDA批准,成为美国首个PD-1抑制剂,年销售峰值高达35亿美元。


第10名:Revolixys (REG1)——Regado Biosciences


适应症:抗凝血药物,术中抗凝。


总结:严重心血管风险使Regado出局


失败原因:过去几年中,2013年是生物技术IPO市场最为繁荣的一年。去年,Regado公司也有意加入生物技术IPO大潮,在路演(road show)时简单地展示了自我,希望能获得华尔街投资人的青睐:该公司有一个很有前途的抗凝剂准备进入III期临床,计划IPO 7500万美元,银行存有风险投资资金5100万美元,计划独立支付一项涉及1.32万例患者的III期研究。


然而,Regado并未获得投资人的广泛兴趣。去年秋天,Regado一瘸一拐地上市,募集资金也严重打折,仅募集到4700万美元。不过,这至少可以启动抗凝血药Revolixys的III期临床。然而,大概9个月后,也就是今年7月,Revolixys在III期临床连续出现“严重不良事件相关的过敏反应”,导致试验被叫停,Regado股价应声下跌至2.45美元,是该公司去年8月份公开募股时股价的一半不到。


现在,Regado公司正在努力挽救尽可能多的钱。上个月,该公司裁员60%并进行业务重组。目前,该公司的剩余资产仅剩REG2(I期)和REG3(临床前),前者是一种皮下剂型Revolixys,后者是一种抗血小板疗法。


Revolixys 是一种双组分抗凝剂,结合了 pegnivacogin 和 anivamersen 控制冠状动脉介入治疗和心脏直视手术中的出血,目的是让手术更快,更安全。

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