传奇神药代号606 染料中发现的梅毒克星
梅毒可以算得上人类历史上著名的疾病之一,其著名在于不少著名的政治家、艺术家、科学家死于梅毒。 
2015-3-2 12:00:16
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本文转载自艾美仕

在过去的很长一段时间里,并没有任何特效药可以用来治疗传染性极强的梅毒。从15世纪到19世纪初,一直都是使用汞剂用于治疗梅毒。

到19世纪40年代,碘化钾的发现和使用成为治疗梅毒的重大进步,它能治疗汞剂无效的晚期梅毒,但是,由于副作用过大,并不容易被患者接受。之后的30年,梅毒治疗也没有什么进展。

染料染出化学治疗新篇章

到19世纪70年代,人类对细胞的观察在德国进入了黄金时代,这得益于德国两大工业发展:一是光学工业,制造出了更加精良的光学显微镜;二是染料业,细胞学家们尝试了各种染料,试图使不同的细胞、细胞的不同结构能不同程度地被染色,以便在显微镜下区分。

1890年,德国犹太年轻医生保罗·埃利希在R.科赫教授领导的传染病研究所任职,科赫是著名的细菌学家,他首创了“细菌染色法”――即用染料使细菌着色的办法,为细菌学的研究提供了一种重要而有效的方法。

年轻的保罗·埃利希从那时起对染料着了迷。他一开始研究的是如何用不同的染料让不同的细胞着色,包括通过染色在显微镜下分辨出入侵人体的病原体,用以诊断疾病。

很快地,他想到染料应该有更直接的医疗用途:如果染料能够特定地附着在病原体上染色,而不附着人体细胞,那么我们是否也能从染料中发现攻击病原体,而不攻击人体细胞,同时又对人体无副作用的药物呢?埃利希将这种药物称为“魔术子弹”。打那以后,寻找治疗疾病的“魔术子弹”成了他一生的梦想,也为日后的靶向治疗提供的理论模型。

攻克梅毒初遇困境

既然笃定了要寻找“魔术子弹”,1899年,在埃利希被任命为新成立的法兰克福实验医疗研究所所长后,立即带领团队去实现这个梦想。

实验室里,埃利希和助手们选择了可怕的锥体虫作试验,这种锥体虫进入小白鼠的血液后会不断繁殖,最后使小白鼠得病死亡。他们把含有锥体虫的血液注射到健康的小白鼠身上,再给小白鼠注射染料。

1904年,埃利希发现了一种红色染料,能够杀死老鼠体内的锥体虫,可惜临床人体试验的效果不佳。最终,用在小白鼠身上的染料已经达到500种,仍不见效。

一计不成,再生一计,埃利希开始尝试在染料里加入硫化物,再把这种加入硫化物的染料注入害锥体虫病的小白鼠身上。几天后,从病鼠身上抽出少量血液,放在显微镜下观察,惊喜的发现小鼠血液中的锥体虫大大减少。又过了几天,再次发现血液中的锥体虫比上次又减少了许多。但是,当血液中锥体虫完全消失时,小白鼠也死了。显然,锥体虫的消失,说明它们是被含有硫化物的染料杀死的,但是,小白鼠还是死了。

这时候,埃利希已经开始遭遇抗菌和抗病毒药物研发上常常遇到的困境,即药物杀死病菌的同时,也会杀死患者。他认识到,小白鼠的死肯定是因为加入太多的硫化物所造成。

有一天,埃利希偶然从一本化学杂志上了解到,在非洲流行着一种可怕的昏睡病,某种锥体虫进入人体血液后,使患者会陷入无休无止的睡眠之中,最后在昏睡中死去。文章还提到,有一种化学药品名叫“阿托西耳”(学名氨基苯胂酸钠)的染料,能够杀死人体内的锥体虫,使病人免于死亡,但眼睛却会因视觉神经受损而失明。

“能不能把这种‘阿托西耳’的化学结构和成分改变一下,使它既能杀死锥体虫,又不影响人的健康呢?”埃利希产生了这样一个念头。虽然当时化学家已测定了阿托西耳的分子式,证明它只有一条含氮的侧链,难以被修饰。但是埃利希坚信应该还有一条不含氮的侧链,这样的话就可以对它进行修饰,合成多种衍生物进行实验。可助手们并不都赞成埃尔利希的直觉,有的甚至拒绝执行埃尔利希的指导当场辞职。



靠谱助手顶上半边天

在一片反对声中,埃利希依然决定执行试验计划。他让助手们合成了千余种阿托西耳的衍生物,一一在老鼠身上实验。

无数次的实验后,只有两种似乎还有些前途:编号“418”和“606”的衍生物,但是进一步的实验表明后者并没有效果。

在研究遭遇困境之时,梅毒的病原体——密螺旋体被发现了,这改变了埃利希陷入困境的科研。

与此同时,一位部队出身的年轻日本细菌学家秦佐八郎,找到了用梅毒螺旋体感染兔子的方法。埃利希邀请秦佐八郎到其实验室工作,让他试验“418”和“606”是否能用于治疗梅毒。

1909年,秦佐八郎证实“418”无效,而“606”能使感染梅毒的兔子康复。随后进行的临床试验结果也表明“606”是第一种能有效地治疗梅毒而毒副作用又较小的药物。

这是第一个通过对先导化合物进行化学修饰,有组织有目的的尝试,使其达到最优化的生物活性,保罗·埃尔利希更是开创了化学治疗的先河,做为第一种抗菌类化学药物的发明者,而被公认为化学疗法之父。

1910年,梅毒治疗药物606上市,商品名Salvarsan(砷凡纳明),这是第一个治疗梅毒的有机物,相对于当时应用的无机汞化合物是一大进步。

恐怖梅毒终被攻克

虽然,药品问世初始,犹太人的种族身份使得埃利希遭受众人非议,甚至人身攻击,但通过过硬的实践检验,砷凡纳明确实是治疗梅毒的特效药,不仅如此,它还是治疗昏睡病的特效药。

由于埃利希主动改变化合物的结构,进行修饰使其服务于治疗。这位犹太科学家被尊为“化学疗法的奠基人”,他在1908年获得诺贝尔生理学或医学奖。

1912年,在埃利希实验室被编号为914的砷化合物,由于溶解性更好,更易操作,而成为他的实验室推出的全新药物,命名为新胂凡钠明,该药物能够进行肌肉注射,更便于患者的治疗。

20世纪40年代,随着青霉素的发现,取代了砷剂治疗梅毒的地位。随后,世卫组织禁止使用606用于治疗,其原因总结一句话就是副作用太大,同时由于抗生素的发现,有了更加安全有效的药物治疗梅毒,因此不再使用606和914。

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