众里寻“他“:关于高血脂的故事(二)
了解了胆固醇合成的全部奥秘,其实并没有让我们水到渠成的理解人类罹患高血脂和动脉硬化的原因,更不用说预防和治疗心血管疾病了。 
2015-4-29 16:50:29
0
王立铭

本文转载自“以负墒为生”微信公众号

尽管对于有机生命的生存和有效机能极端重要,也有大量来自临床医学、实验科学和流行病学的证据清晰地指向了胆固醇对于诱发动脉硬化和相关心血管疾病的效果。毫无疑问的,这两方面截然相反的意义让我们希望更好地了解胆固醇在我们的身体内是怎样存在的:它是怎么进入我们身体的?是怎么样被存储和运输的?是如何被利用的?又是如何被破坏和离开我们身体的?因此并不令人吃惊的,在上个世纪四五十年代大量的生物学家(特别是生物化学家)开始进入这个充满问题的领域。

很快人们知道,尽管我们身体内胆固醇可以被称为同时居功至伟和罪大恶极,但是其实绝大多数的胆固醇分子并非来自于外界,而主要是我们的肝脏,这个身体里面最大的加工工厂,昼夜不停的为我们合成出来的。简单来说,一个中等身材的中年人全身大约有100-150克胆固醇的存在,其中相当一部分是在帮助每个细胞形成完整的细胞膜结构。我们的肝脏每天大约会合成1克左右的胆固醇、供给各个组织及器官的使用;而它同样也会每天把大约半克的胆固醇转变成胆汁供消化系统消耗。肝脏就是靠这个合成-降解的循环将我们血液中的胆固醇浓度控制在一个较为稳定和合理的水平:大约每100毫升血液100-200毫克。

因此到这个时候人们就知道,从食物中摄取胆固醇很大程度上是毫无必要的,这些来自食物的胆固醇起到的作用无非是替代了肝脏合成的胆固醇而已:如果身体从食物中摄取了胆固醇,那么肝脏就会相应的少合成一些、多消耗一些。如果摄取的胆固醇超过了肝脏能够灵活应对的水平反而是有害和值得注意的。在今天,医生会建议成年人每天不要摄入超过300毫克的胆固醇;而对于有心脏病风险的人群来说,建议量更是低至200毫克每天。顺便说一句,一个鸡蛋蛋黄中的胆固醇含量差不多就是200毫克,而喜欢咸鸭蛋的读者们就要更加注意:一个鸭蛋蛋黄的胆固醇含量可能会高达600毫克!

于是整个二十世纪五十年代中胆固醇研究的核心问题就是:我们的肝脏是如何合成胆固醇的?出生于德国、由于纳粹反犹主义迫害而移民美国的犹太生化学家康拉德·布洛赫(Konrad Emil Bloch)几乎是以一己之力在五十年代揭示了胆固醇合成的整套机制:这是一套从一个名为“乙酰辅酶A”的原料开始的、拥有三十多步酶催化反应的复杂系统。这些反应步骤像流水线上的工人一样被井然有序的安排在我们的肝脏里-对,就是那个身体内最大的加工工厂。布洛赫因此也获得了1964年的诺贝尔生理及医学奖。值得注意的是,这个奖项布洛赫是和发现胆固醇合成的原料-乙酰辅酶A-的德国科学家费奥多·吕南(Feodor Lynen)共享的。

即便是半个多世纪之后看来,胆固醇合成的机制以及其发现过程仍然精巧的令人目眩神迷。布鲁赫创造性的利用放射性同位素标记的方法跟踪乙酰辅酶A在每一步化学反应中的变化,并据此找到了催化这些变化的、来自肝脏的酶。在1964年诺贝尔奖颁奖典礼上,颁奖人的致辞中这么说道,“您的发现可能为我们提供了对抗一种人类痼疾-心血管疾病-的有力武器。您的成就使得我们展望未来的时候可以期待,有一天人类不仅仅能够改善我们的生活条件,还可以改善我们自身。”

而这,也正是所有追逐科学问题的人们的最高理想。


胆固醇合成路径的简图。读者们不需要了解其中的细节,但也许能感受到其中的复杂和精巧

吊诡但却合乎逻辑的一个事实是,了解了胆固醇合成的全部奥秘,其实并没有让我们水到渠成的理解人类罹患高血脂和动脉硬化的原因,更不用说预防和治疗心血管疾病了。

原因很简单,既然绝大多数的胆固醇其实来源于我们体内,那么仅仅依靠控制饮食是无法实现对血脂的有效控制的,特别是对于已经具备较高血脂和血液胆固醇水平的人来说。反过来,对于高胆固醇水平的病人来说,我们可以推测一定是他/她身体内胆固醇水平的调节机制出了问题:也许是胆固醇合成的太快?也许是胆固醇消耗的太少?也许是胆固醇储存的太多?

而胆固醇合成的路径本身并不能告诉我们这些问题的答案。简单来说,就像了解了一台汽车发动机的原理,固然可以帮助我们理解为什么装了这个铁家伙的汽车能以每小时上百公里的速度飞奔,但是解释不了为什么汽车可以有时候开得快,有时候开的慢,有时候还会变档。油门、刹车、变速箱,这些部件都可以认为是发动机机能的调节机制,是它们保证了发动机的输出功率可以根据需要上升或者下降。如果油门和刹车失灵,一辆汽车在闹市区开不了几分钟就会抛锚熄火或者撞得面目全非。

那么,胆固醇合成的调节机制是什么呢?我们的身体是如何指挥肝脏合成和降解胆固醇,又是怎样做出这些决定的?高胆固醇疾病是否就是因为某些错误的决定呢?

时间闪回到1972年,两个刚刚在美国德克萨斯州的达拉斯健康科学中心(The University of Texas Health Science Center at Dallas,后更名为西南医学中心)找到教职并建立实验室的年轻人,决心用自己的智慧和勇气解决胆固醇合成中刹车和油门的问题。

这两位三十出头的年轻人是来自南方的裁缝之子约瑟夫.高尔斯坦(Joseph Goldstein)和来自纽约的销售员之子麦克.布朗(Michael Brown)。因为他们的姓氏,不少中国科学家和学生亲切的称呼他们“金老头”和“棕老头”(在我们的故事里,也许称呼他们金帅哥和棕帅哥更合理一点)


1975年的金帅哥(右)和棕帅哥(左)

亲爱的读者们,也许你们还会嘲笑一下两位帅哥的年少轻狂不自量力,然而仅仅在一眨眼的时间之后,金帅哥和棕帅哥就用分别发表于1973和1974年的两篇里程碑式的文献宣告了胆固醇奥秘的最终发现。而他们的发现更是在之后的三十多年里拯救了上千万人的生命。与之相比,美国国家科学院院士、拉斯克奖、诺贝尔奖,更多的真的只是无足轻重的锦上添花而已。

请大家跟随他们的思路,重走一遍这段天才引导的历程吧。

在基因组时代到来前,如果科学家希望理解一个生物过程、特别是生物化学过程(例如胆固醇的合成途径)是如何被调节的,一个简单的思路是这样的:首先他们会试图在试管里或者培养皿里面重新构造出这个生物化学过程,例如,是不是可以把动物的肝脏磨碎匀浆,然后小心的调节匀浆的各种条件例如酸碱度、温度、各种离子浓度等等,然后可以重新启动胆固醇合成的过程?尽管需要非常繁琐的调试和操作,在不少时候这样的方法确实是可以实现的。之后,科学家们就可以在这个体外构造的“合成工厂”里自由添加或者去除某种物质,从而研究其对胆固醇合成的影响。

我们可以继续用汽车发动机做例子解释这个思路。上述过程就像我们从一辆完整的汽车里把气缸、油箱、活塞、火花塞分别拆出来,然后在我们后院的车库里把这些部件东挪西凑的拼装在一起,看看能否至少让这个铁疙瘩能开始轰鸣(哪怕是突突冒黑烟也无妨,只要能够点燃汽油推动活塞),之后我们再把汽车上的油门、刹车、方向盘、喇叭等等等等一样一样拆下来往发动机上面套,看看哪些部件套上去之后能让发动机轰鸣的声音大一些、或者小一些。可以想象,把方向盘套上去是不会有用的,把油门套上去也许会有用。这样重复测试汽车的两万多个零件之后,我们就应该对于发动机调节有一个初步的理论和解释了。

金帅哥和棕帅哥做的正是这样的事情。当然他们并没有简单粗暴的屠宰并研磨许多猪啊牛啊小兔子啊的肝脏,原因在与,两位帅哥的终极梦想都是解决人类胆固醇合成调控的奥秘,而他们显然没有可能拿到活人的肝脏做这样的研究,毕竟他们不是731部队那样毫无人性的恶魔啊。他们在这里用到了一个很容易被忽略的有趣事实。

非常细心的读者也许还能记得,本篇文章的开头,作者提到过胆固醇“主要”是由我们的肝脏合成的,换句话说,除了肝脏之外的其他组织也能够合成胆固醇。实际上,人们很早就知道几乎所有的动物细胞都能够合成胆固醇,只不过肝脏的合成效率远远高于其他细胞而已。金帅哥和棕帅哥敏锐的抓住了这个事实,因此从实验的一开始,他们就从一种名为成纤维细胞(fibroblast)的、来自于新生儿表皮的人类细胞出发开始他们的探索。

1973年,两位帅哥首先确认,来自人类的表皮细胞也能够合成胆固醇,与此相对应的,他们能够从这些细胞的提取物中观测到一种叫做HMG辅酶A还原酶(HMG-CoA reductase)的蛋白质的活性。这种蛋白质正是布洛赫博士所发现的胆固醇合成路径中三十几步反应中最重要的催化剂。通过追踪这个蛋白质活性的变化,他们就可以研究身体里什么样的物质能够提升或者降低胆固醇合成的速度。换句话说,两位年轻人已经在车库里成功组装了效率不高、但是确实能用的发动机,接下来就可以开始寻找刹车和油门了。

毫不意外的,两个年轻人第一个要试验的候选物质正是血液本身。基于血液中胆固醇水平基本恒定这个事实,人们可以简单的推测一定存在某种负反馈循环参与其中:当血液中胆固醇水平太高,血液中应该会出现一种信号,从而就会抑制胆固醇的合成,导致胆固醇水平下降。读过本系列故事上一篇的读者应该对负反馈循环并不陌生,即便对于非理工科的读者来说,中学政治课本里的价格调节也是存在于日常生活中的非常优美的负反馈循环:供不应求-价格上升-扩大生产-供大于求-价格下降。这是维持一个系统输出在一定范围内非常有效的调控机制。

两位年轻人发现,如果把培养人类细胞的培养液中的血清成分彻底去除,胆固醇合成的速度会有超过10倍的上升,这也恰恰印证了上面所说的负反馈循环的观点:血液中应该存在某种物质能够抑制胆固醇合成。

那么,这种物质是什么呢?会不会就是胆固醇自己?还是另外一种未知的、能够精确反映胆固醇水平的分子?

在这里作者不得不插播一点点题外的信息。俗语说油水不相容,非极性的油脂类物质不能和极性的水分子水乳交融融为一体。作为脂类成员的胆固醇也不例外,因此纯的胆固醇分子是不可能在以水为主的血液里自由流动的,如果强行把胆固醇放入血液,它大概会漂浮在血液表面,像菜汤上面薄薄的一层油。早在布洛赫博士的时代,人们已经知道胆固醇(和其他的血脂成分例如甘油三酯)是被包装在一种叫做脂蛋白(lipoprotein)的机构里进入血液循环的。水溶性的蛋白质在其中起到类似于载货卡车的作用,一方面装载大量的脂类分子进入血液循环,同时还可以稳定脂类分子的结构、指导脂类分子的运输方向。当时的生物化学家已经能够从动物血液里提纯脂蛋白颗粒,并按照脂蛋白颗粒的大小和密度,为它们命名为“低密度脂蛋白”(Low-density lipoprotein,LDL,直径较大)和“高密度脂蛋白”(High-density lipoprotein, HDL,直径较小),之后,又有其他组分例如中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白被发现和命名。

于是自然而然的,金帅哥和棕帅哥首先把不同种类的脂蛋白颗粒加入人类表皮细胞的培养液中,随后通过监测HMG辅酶A还原酶的活性,了解胆固醇合成的速率变化。而他们发现,只有低密度脂蛋白能够强有力的抑制胆固醇合成,而高密度和极低密度脂蛋白都无法影响人类表皮细胞中HMG辅酶A还原酶的活性。他们还发现,来自鸡蛋黄的纯胆固醇无法起到影响胆固醇合成的作用。

于是,在一系列简单而精巧的试验之后,关于胆固醇合成的第一个刹车工具呼之欲出了:血液中负责运输胆固醇的一种颗粒-低密度脂蛋白。当身体内胆固醇水平过高,低密度脂蛋白水平随之升高,而低密度脂蛋白会通过某种未知的机制抑制细胞合成胆固醇的速度,从而帮助机体胆固醇水平回归正常。

而在更为广阔的图景上,金帅哥和棕帅哥的工作为整个科学界,甚至整个人类,提供了一个可以方便快捷的系统性的发现胆固醇调节机制的平台。通过培养人类表皮中的成纤维细胞,以及监测细胞中一种名为HMG辅酶A还原酶的物质,人们可以检测各种各样物质对胆固醇合成速度的影响,从而理解在正常人是如何维持其血液中相对合理和稳定的胆固醇水平的。更重要的,这套系统也可以方便的用于研究患有各种高血脂疾病的患者,并帮助我们理解高血脂产生的原因,甚至是治疗手段。

换句话说,如果把胆固醇合成比作一台汽车发动机,两位帅哥的工作使得人们第一次可以开始系统的寻找发动机的油门和刹车。同时,人们也可以利用他们的技术,去找出故障发动机的毛病,甚至可以开始动手维修了。  

这是1973年的夏天。

美国篮球联盟中的达拉斯树丛队刚刚宣布了他们搬家前往圣安东尼奥、并改名为圣安东尼奥马刺队的消息。尽管面对万千球迷的挽留和哀怨,他们还是离去的义无反顾。中国球迷们熟悉的达拉斯小牛队要到1980年才正式成立并加入NBA,而他们第一次夺取总冠军,则还要等到三十多年后的2011年。

相比望穿秋水的达拉斯死忠篮球迷,被冠心病和中风的阴影终日笼罩的高血脂患者们则要幸福得多。让他们重返健康的第一线曙光,已经出现在德州辽阔平坦的地平线上。

1974年春,高尔斯坦和布朗在另一篇里程碑式的文献中,宣布他们掌握了人类一种严重的家族性高血脂病的奥秘。并为更常见的非家族性高胆固醇症铺平了道路。

下期预告:《众里寻“他”》(三),继续讲述金老头和棕老头的故事。我们终于开始理解人类高血脂疾病背后的逻辑,和可能的治疗方法。

E药脸谱网
分享:
您可能感兴趣的文章
最新评论
精彩评论
暂无评论
提交
查询好友:
注:选择好友后只会分享给指定好友,不选择则分享到本站。