银杏叶风暴
随着此次监察密度的升级,可能会有更多的药企卷入波澜。而在治理行动背后,整个中药提取物行业都将面临着一场变革。 
2015-6-29 10:26:27
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E药脸谱

本文转载自财经




2015年6月12日,国家食品药品监督管理总局(下称食药监总局)发布通知,决定在北京、吉林、江苏、广东、四川、陕西等六地开展银杏叶药品专项监督抽验。这给本已充满不安的银杏叶制剂行业,再次投下一枚重磅炸弹。


自5月中旬以来,食药监总局组织银杏叶药品的专项治理行动后,使银杏叶提取物生产领域“潜规则”——擅自改变提取工艺曝光。


银杏叶制剂主要来自银杏叶提取物,多用于治疗胸痹心痛、中风、半身不遂、冠心病稳定型心绞痛及老年痴呆症等,在国内使用非常广泛,用量很大。擅改提取工艺,将会影响药品的疗效。


国内使用银杏叶提取物的药品生产企业现有110多家。截至目前,已有40余家药品企业涉事其中,占到近四成。


众多使用问题提取物的银杏叶制剂药厂,现已展开停产、停售、召回等一系列动作。一时之间,一些地区的银杏叶提取物及其制剂成为短缺产品,市场出现断货。


此前,食药监总局会随时到现场做飞行检查,或与勒令企业自查相结合。根据最新要求,上述六省市的地方食品药品监管局,要对在售的所有银杏叶药品实现全覆盖的抽验。


随着此次监察密度的升级,可能会有更多的药企卷入波澜。而在治理行动背后,整个中药提取物行业都将面临着一场变革。


来源不明,分销频频


此次监管风暴,始自银杏叶药品低价销售的线索。


国家食药监总局在5月8日和9日,分别组织湖南、广西两省区的药监部门对万邦德(湖南)天然药物有限公司(下称万邦德)和桂林兴达药业有限公司(下称桂林兴达)进行飞行检查发现,两家企业都从江苏的无资质企业违规购进银杏叶提取物用以药物生产,且存在伪造批生产记录、物料管理记录等问题。


这些无资质企业擅自改变了银杏叶提取物的生产工艺,将《中国药典》规定的乙醇提取,改为添加3%盐酸的水提工艺。按照《中国药典》的标准,银杏叶提取物只检查三项指标,即总黄酮醇苷不少于24%、萜类内酯不少于6%,以及总银杏酸含量不得超过百万分之十。以此标准,现行的普通检验区分不出银杏叶提取物到底是水提工艺,还是醇提工艺。


不过,对同一种药材采用不同的生产工艺,如醇提法和水提法,最终提取物的有效成分和成分比例不同,这导致药物的临床作用也不完全相同。


一位食药监总局的内部人士告诉《财经》(博客,微博)记者,“药典的制法是法律,改变工艺就是违法操作。”


上述行为因涉嫌违反《中华人民共和国药品管理法》、《中国药典》,地方食药监部门收回了万邦德和桂林兴达的药品GMP证书,并责令停止生产、销售和使用银杏叶制剂,召回相关产品。


桂林兴达不仅自用,还将外购的银杏叶提取物贴上本厂标签,然后转售给其他药品生产企业,共有24家药品生产企业中招。


江苏邳州一位银杏叶经销商告诉《财经》记者,“桂林兴达倒买倒卖的货都是从我们这边进的。”这位经销商曾在当地银杏叶提取企业从事销售工作。


非法银杏叶提取物的销售链条可以延展很长,层层转手,加价销售。如云南白药集团中药资源公司从桂林兴达购买了6900公斤银杏叶提取物,全部销售给云南希陶绿色药业股份有限公司安宁分公司。该企业为浙江康恩贝制药股份有限公司的子公司,其又通过康恩贝制药股份有限公司国际业务部,将非法银杏叶提取物分别转卖给北京四环制药有限公司等四家企业,过程中,银杏叶提取物已被转卖了四次。


最终,这些非法银杏叶提取物全部用于了正规药厂的药品生产。


“水提工艺在业内很普遍,但行业的普遍性不能代表符合政策规定。”宁波立华制药有限公司的一位销售经理表示。宁波立华从八家无药品生产资质企业购进银杏叶提取物,又将其分销给深圳海王药业有限公司和扬子江药业集团有限公司。


改换工艺,为挣差价


江苏省邳州市港上镇是全国著名的银杏生产基地,既出产银杏叶,也出售成年银杏树。


再过十余天,港上镇将开始采摘银杏叶,此时银杏叶中有效物质的含量达到峰值,采摘期约两个月。到了9月份以后,树皮开始回收养分,叶子里的有效物质含量逐步降低。


不同的树龄,不同的季节,银杏叶的有效物质含量不同。《中国药典》对于银杏叶的质量有要求,即含总黄酮醇苷不得少于0.4%,含内酯总量不得少于0.25%。小树龄银杏树产出的叶子很容易达到这个标准,而生长10年以上的成年树产出的叶子,往往总黄酮醇苷的含量比较低,达不到标准。在港上镇银杏基地,采叶圃里的银杏树都是2年-7年的苗子。


上述银杏叶经销商表示,最近已经接待了好几拨来自大连、河北等地的制药厂人员,他们准备采购银杏叶自行提取,“现在从外面拿货都不放心”。


国际通行的银杏叶提取物是用醇提法。自1965年德国威玛舒培博士药厂研制出银杏叶提取物金纳多以来,该方法在世界范围内得到了广泛应用。在20世纪初,江苏生产厂商发现水提工艺,于是带着产品到广交会去“砸价”,抢了不少出口订单,银杏叶提取物的价格也从此一路下滑。


国内厂商用水提工艺,也能达到国外标准,可做出口订单。如果银杏叶的某项指标不达标,比如,内酯不达标,就加银杏树根,黄酮不达标加廉价的芦丁。加拿大天然药业集团总裁马元春曾撰文称,目前市场上仍然有极大比例的银杏叶提取物靠添加部分芦丁、槲皮素等黄酮化合物,甚至完全以芦丁勾兑,以达到24%总黄酮的标准。


小树龄的银杏叶资源稀少时,银杏叶经销商们的解决办法是,将老龄树的叶子和小龄树的叶子按照比例勾兑,使得平均指标达到药典标准。上述种种做法的危害是,仅仅为了满足检测指标,使用劣质原料替代,对药效的影响很大。


不过,对厂商而言,尽管水提工艺可能导致银杏叶提取物中有效物质的含量偏低,但综合下来,水提工艺的成本还是低于醇提工艺。


药企多次倒手的空间,来自银杏叶的水提产物和醇提产物之间的差价。 “当地(水提)银杏叶提取物出货价是每公斤600元-700元,醇提的成本高,卖1000元都不一定赚钱。”上述银杏叶经销商说。


乙醇提取的好处是,在提取过程中可循环使用,最后可回收。然而,水提工艺使用的水非常便宜,盐酸的售价也不贵,一吨才300元-600元。


现在,中国已是全球第一大银杏叶提取物生产国,行业产能占全球总产能的五成左右。2013年,中国银杏叶提取物产量达到348.5吨,占全球同期总产量的48.5%。


补充检验,难以治本


国内的诸多中药提取物中,绝不仅仅只有银杏叶存在问题。银杏叶提取物之所以被优先治理,因为其“用量大,暴露出的问题多,影响也较大”。上述食药监总局内部人士分析。


国内中药提取物产业已形成一定规模,问题是,质量检测手段非常单一,仅检测中药提取物中某一个或几个有效成分,这就造成不良厂商仅掺假一两个指标成分,而忽视整个产品的质量,造成“合格的假药”,问题积累之下,很可能重蹈牛奶产品的“三聚氰胺”悲剧。


现行的银杏叶提取物检测指标只覆盖了提取物成分的30%,另外70%的成分并不知道。只有通过银杏叶药品补充检验方法,多测几个特征指标,才可以分辨出银杏叶提取物采用的是哪一种工艺。


国家食药监总局下属单位中国食品药品检定研究院采用补充检验方法,抽取检验了北京市场上14家企业的22个银杏叶药品,检验结果发现,7家企业的10个产品,均不同程度存在改变生产工艺、违法添加相关物质等问题。这意味着当前银杏叶药品生产中存在的问题可能是系统性风险。


西洋参和人参的提取物也有同样问题,两者都是以10%的人参总皂苷作为定量,但这两种药材的茎叶也含有人参皂苷类成分,因此,许多产品都混杂以茎叶部分,甚至完全用地上部分提取冒充根部提取物,于是市场上大量的中国人参不同部位提取物冒充西洋参提取物。


多位业内专家都认为,这是由于药典的标准定得太低,也不够细致,这导致即使不按药典的工艺生产的提取物,指标也能过关。


被卷入风波的诸多制药企业,本身也是受害者。制药企业采购银杏叶提取物进厂后,要按2010年版的《中国药典》检验,由于难以分辨出真假银杏叶提取物,所以基本是水提提取物也被用作合格原料投入使用,制成制剂产品上市前,虽然也需按批准的质量标准检验,在审核合格后成药才能出厂,但在此环节也检测不出提取物工艺被置换了,而此次却被卷入风波,不得不停产、召回等。


6月8日,食药监总局发布了银杏叶药品补充检验方法,希望企业据此自查。这也是情非得已。通常,针对某种药品的补充检验方法不会公开,都是用来打假的,以防有企业采取针对性手段。


国外植物药质量管控经验是,从药材种植抓起,严格种植生产管理的各个环节,再延伸到各个提取物环节的GMP(药品生产质量管理规范)生产,特别是过程控制技术的应用。


中国中医科学院首席研究员、中药质量控制技术国家工程实验室主任王智民说:“药品的质量是生产出来的,不是检验出来的,仅靠防贼式的终产品的标准,对于保障药品质量和安全是不够的。”


国内大多数大型中成药生产企业都采用了过程控制技术,通过步步的稳定可控,实现终产品的稳定可控、有效和安全。然而,在此次银杏叶风波中,总计有9家上市公司发布公告,启动银杏叶制剂的召回工作,说明大型药企的管控也并非铁板一块。


一般来说,药企获取中药提取物有自产、委托加工和外购三种途径。其中委托加工和外购提取物投料生产,都存在一定的风险,由于买卖或委托双方之间的信息不对称,作为使用单位的药企如果不能完全掌握中药提取物的生产和质量信息,就有可能引发中药制剂的质量、有效性以及安全性风险。


2014年,食药监总局出台相关规定,以“一刀切”的方式砍掉了委托加工途径。自2016年1月1日起,中药生产不得再委托提取,凡不具备中药提取能力的中成药生产企业,一律停止相应品种的生产;要求对中成药国家药品标准处方项下载明,且具有单独国家药品标准的中药提取物实施备案管理;中成药生产企业一律不得购买未备案的中药提取物投料生产。


增加了上述外购提取物限制条件后,符合条件的提取物集中在《中国药典》收载的47种植物油脂和提取物,银杏叶提取物也在其中,因为它们的标准项目完善。


对大多数不属于备案管理的中药提取物,则只有制药企业自行提取一途。这需要药企自建一所符合GMP生产规范、并具备一定处理能力的中药提取物工厂,所需经费在1000万元-2000万元之间。这笔费用对于中小型中药厂来说负担较重。


上述食药监总局的内部人士表示,中药提取物行业比较混乱是不争的事实,已经给用药安全带来了很大的隐患,国家监管会越来越规范。

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