进口药兰菌净当疫苗用了八年:卫生体系暴管理漏洞
一款意大利生产的进口药物,却被纳入中国疫苗体系长达八年时间,推荐给无数孩子接种。这起疫苗医疗界的“丑闻”,直接暴露出中国公共卫生体系的管理漏洞。 
2015-4-28 14:12:46
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E药脸谱
本文转载自《财经》杂志

“兰菌净疫苗”风波


2015年4月,辽宁省沈阳市市民李菲(化名)发现儿子三年前接种的所谓二类疫苗“兰菌净”,实际上却是一款进口药。4月10日,国家卫计委疾病预 防与控制局局长于竞进在《中国疾控工作进展(2015)报告》发布会上明确表示,兰菌净不属于疫苗,而是国家药监总局批准的一种“治疗用生物制品”,不能 作为疫苗使用。

看到这则新闻后,李菲知道受骗了。2012年8月,“兰菌净”被沈阳市大东区一家医院的防疫保健科作为“二类疫苗”推荐给家长们。一般情况下,家长 们手中的预防接种本上,会多次推荐该疫苗,沈阳分别是在孩子1周岁龄、2.5周岁龄时推荐接种,北京则在孩子3月龄、9月龄及1.5周岁龄时共推荐三次。

兰菌净,由意大利贝斯迪药厂(Bruschettini S.R.L,下称贝斯迪)生产,中文名也叫“细菌溶解物”。4月21日,意大利药品监管局(AIFA)在给媒体的邮件回复中称,兰菌净(Lantigen B)是一款口服产品,用于预防呼吸道感染。

2000年,兰菌净经原国家药监局批准在中国上市。2007年,首次被列入中国疾控中心的疫苗管理系统,全国大部分疾控部门和基层预防接种机构将其作为二类疫苗推荐使用。自此,这款意大利生产的进口药物,进入中国疫苗体系长达近八年之久,被推荐给孩子接种。

所谓二类疫苗,为公民自费、自愿接种的疫苗。兰菌净的说明书上写明“禁忌是已知对所含成分过敏者”。但多位家长表示,保健医生推荐兰菌净时并未对此充分告知,并强调感冒患儿与健康者均可使用。

“药物都有禁忌以及注意事项,进入疫苗体系后,就会被忽略。”具有医药管理经验的南京大学法学院教授邱鹭风表示,将药物混入疫苗体系,具有一定的公共安全风险隐患。

3月,江苏、河北等地个别儿童在服用兰菌净后被确诊为川崎病,恐慌情绪随之在家长群体中蔓延。川崎病是一种血管炎综合征,可导致严重心血管病变。不过,导致川崎病的成因复杂,不能简单关联与使用兰菌净的对应关系。

对健康儿童使用一款药物,除违背医学伦理以外,是否会产生毒副作用或不良反应,更为受访专家所忧虑。邱鹭风呼吁,国家卫计委有必要对使用过兰菌净的儿童群体进行普查。

疫苗、药品,两种全然不同的平行流通体系,因为“兰菌净”出现了交集,直接暴露出中国公共卫生体系的管理漏洞,而已然产生的失误该由谁承担,公共卫生行政系统的管理漏洞如何弥补?这是“兰菌净风波”落幕后的遗留问题。

被规避的处方管制

贝斯迪的中文官网上自称,1985年公司利用特有的专利技术,严格按欧盟GMP规范,研发了兰菌净,意大利药品监管局将其划分为其他类别疫苗。该产品1985年在意大利获批销售,意大利药品监管局在邮件中称,兰菌净至今仅在意大利本国销售。

4月17日,欧洲药监局发给媒体的邮件回复称,“很抱歉我们不能给你提供查询信息,因为兰菌净不是一个中央权威认证药物,不过请留意,欧洲药监局对此产品正按中央授权进入一个科学评估程序。”

一位特别研究过兰菌净的中国疾控系统人士指出,兰菌净缺乏足够的临床数据支撑,既没有获得欧洲药监局的注册,也没有取得美国食品药品监督管理局(FDA)的准许。在全球最权威专业着作《疫苗学》中,未列有兰菌净。

意大利药监局在回复中称,兰菌净产品在意大利有严格的处方要求,需有医生处方才能购买,且每次处方不能重复使用,使用时还要严格遵照医嘱。这意味着治疗用途和用药途径必须由处方严格把控。

国内着名儿科专家张思莱也称,兰菌净是口服类型药物,是处方治疗药物,应在医生指导下使用。

但是,在中国疾控体系内,对疫苗没有处方要求,向家长推荐兰菌净时不必开具处方,而且推荐产品的基层保健医疗人员,一部分甚至是不具备处方权的护士。这些医护人员参加由区县级以上的疾控中心每年不定期组织的预防接种业务培训,并取得《预防接种上岗证》即可。

兰菌净受到质疑后,贝斯迪中文官网上发布多篇文章,强调兰菌净具有预防与治疗性的双重作用,并使用“治疗性疫苗”这个名词。今年3月底,两篇从标题 到内容高度一致,对兰菌净介绍时也以治疗性疫苗为导向的文章,分别刊载在国家卫计委主管的《健康报》、国家药监总局主管的《中国医药(20.72, 1.21, 6.20%)报》上。

《中国医药报》的文章称,兰菌净是一种人工制备的细菌抗原提取物,是治疗性疫苗的典范。

在中国,预防用生物制品是疫苗,治疗用生物制品属药品广义范畴。兰菌净在中国另注册为“治疗用生物制品7类”,也就是在国外上市销售、但尚未在国内销售的生物制品。

所谓“治疗性疫苗”,现在还停留在新概念层面,“在中国还处于研究阶段,目前没有真正一款治疗性疫苗上市”。中国工程院院士、北京生物制品研究所原所长赵凯说。

临床试验“以药代苗”?

进口药物产品,要完成在中国的注册批准,必须在国内进行三期临床试验。

调查获知,香港铨福发展有限公司(下称香港铨福)帮助兰菌净完成了在国内的三期临床试验和注册,且成为该产品在中国地区销售的第一家总代理商。该公司成立于1994年,主要业务为进口药物在中国地区的注册、市场开发以及各项意大利原装药物的推广。

“把兰菌净引入中国时,我们不会考察它在国外的市场与注册情况,最主要是考虑它的适应症,在中国是否有发展前景。”一位香港铨福人士说。兰菌净由六 种细菌处理后提取而成,适应症为上呼吸道细菌感染,如鼻炎、扁桃体炎及支气管炎等疾病。该公司认为,引入中国后会有很大的市场空间。贝斯迪也认同兰菌净更 适用于中国等发展中国家。

这名香港铨福公司人士透露,兰菌净在原国家药监局指定的试验基地目录中,选择了北京、上海、广州等三个城市指定医院进行临床试验。当时的临床试验是按照“进口药物”类别进行的,“都是针对成人进行试验,而没有把孩子作为实验对象”。

疫苗与药物的临床试验有本质不同。

首先,疫苗试验是针对健康人群进行预防性试验,而药物通常针对特定疾病的患者进行治疗性试验。其次,疫苗试验对三期试验样本各有要求,每期逐步增加,通常第一期做安全测试只需几十人,第二期要数百人,第三期要扩大范围达到数千人,甚至超过万人。

发表于2001年、2004年的两篇论文《兰菌净对于反复发生呼吸道感染患者血清和唾液SIgA水平影响的临床研究》《多价细菌疫苗舌下滴入预防儿 童反复呼吸道感染的双盲随机对照研究》均指出,兰菌净可调节机体免疫功能,减少呼吸道感染。作者来自北京大学人民医院、中日友好医院、上海复旦大学附属中 山医院、广州医学院第一附属医院等呼吸科,以及广州呼吸疾病研究所。  多位业内专家对兰菌净产品的三期临床试验的科学性提出异议,从上述两篇论文中可 见,兰菌净在临床试验中选择了患者,而非健康人群,未遵循疫苗试验理论。并且,兰菌净的有效样本量分别为120人与86人,样本量偏少。

兰菌净在中国完成三期临床试验并获批,正是前国家药监局局长郑筱萸执政时期,当时是新药批文高峰期。有的药企仅需花费几万元,便可买到新药注册的全部材料,并以假样品通过药检所的检验,构成新药审批的“中国特色”。

郑筱萸2006年落马之后,要想全部清理他留下的巨量批文“遗产”,十分棘手,重新报批审核,几无可能。

贝斯迪称,在华出售的兰菌净产品100%由我司生产并原装进口至中国,在华所有的药品注册、渠道销售均符合中国制定的相关法规及标准,我司对该产品具有最终解释权。

疫苗信息系统罗生门

兰菌净在中国获批后,香港铨福拿到中国独家代理权,向全国推广的渠道是医院。市场零售价为188元/支。几年后,代理权易主。

“当时的代理合同还没到期,意大利厂家要求终止合同,重新更换代理商。”上述香港铨福人士说,“对方认为我们在中国市场推广不力,对销量不是很满意。”

贝斯迪则称,公司在全球制定了严格的商业合作政策,会根据市场的变化、品牌销售情况等因素定期评估市场表现,存在商业合作模式调整的可能性。

接手中国区独家代理权的新公司,是重庆煜澍丰医药有限公司。该公司成立于2007年8月,由上海大陆药业有限公司原总经理杨杰另起炉灶而成。

上海医药(27.36, 0.12, 0.44%)集团有限公司原总裁吴建文因受贿等罪名,在2011年被判处死刑缓期两年执行。吴在受审中交代,杨杰在其帮助下,获得了兰菌净在中国的独家代 理权,年销售额超过1000万元。为感谢吴并继续寻求支持,杨杰先后六次向吴行贿,共计199万余元人民币和1万美元。

2007年,中国疾控中心将兰菌净纳入中国儿童预防接种信息管理系统,列入“二类疫苗”类别的下拉菜单。二类疫苗的采购权在地方疾控部门。至此,各地预防接种机构陆续使用。

有地方疾控中心辩称,兰菌净出现在管理系统的疫苗菜单中,意即对该产品是疫苗的认定,地方可自行采购、使用。

然而,于竞进称,儿童预防接种信息管理系统的职能之一,是负责收集全国各地的生物制品使用情况,将兰菌净收集在系统中,并不说明它就是疫苗。

负责该管理系统的中国疾控中心免疫规划中心综合办人士也表示,纳入该系统并不等于对“兰菌净是疫苗”的认定。

但这一说辞也饱受争议。“这个系统到底为收集信息所开发使用的,还是为了对地方有指导作用?官方回应混淆了这两个概念。”一位地方疾控系统人士对此不解,如果只为收集信息,那么为何要向全国使用平台上共享这一信息呢?

该管理系统是2005年由中国疾控中心公开招标,深圳金卫信信息技术有限公司中标并开发的。深圳金卫信公司相关负责人表示,该公司负责 系统在全国的技术和运行、维护工作,以往也经常增加、删减疫苗名目,但必须有中国疾控中心免疫规划中心的授权,并下发文件,才能操作。

此外,中国疾控中心在收集各地的使用信息时,也要经过严格的审核程序,并在发现问题后及时纠正。审核内容包括产品批文、临床试验数据、适应症等基本信息,从程序上要在国家疾控中心内部逐级签字审批,最终组织专家委员会评审。

一位业内人士指出,由此可见,调整系统目录的审核程序时,要么存在主观故意成分,要么则是客观的疏忽等因素造成。总之,这是把关不严造成的管理漏洞。

于竞进表示,上述信息管理系统在2014年已进行过调整,兰菌净不再纳入疫苗信息目录。但一位地方疾控中心人士表示,调整后的系统,“兰菌净”改成了另一中文名“细菌溶解物”依然存在。

这位人士称,既然国家卫计委已承认兰菌净不是疫苗,那么厂商与各地疾控部门在宣传材料中称之为疫苗就是虚假宣传,应该追责;为了防止兰菌净再流入疾控体系,卫计委还应该明确通报全国接种门诊,今后不得再使用兰菌净。

是否涉嫌“商业贿赂”

国务院2005年颁布实施的《疫苗流通和预防接种管理条例》(下称《疫苗条例》)规定,疫苗生产、批发企业销售疫苗时,应提供药品监管部门依法签发的检验合格或审核批准证明复印件,经营进口疫苗的,还应提供进口药品通关单复印件。

疾控中心、接种单位在接收或购进疫苗时,应索取这些证明文件,并保存至超过疫苗有效期两年备查。

上述地方疾控中心人士判断,地方疾控部门很容易会察觉“兰菌净不是疫苗”的重大缺陷;且根据《疫苗条例》,疫苗都有专门的冷藏链条运输及保存规定, 而兰菌净作为药物不用冷链保存,也很容易引起警觉。但是,在地方的采购、销售环节滋生的利益空间,导致这个前提性错误以“擦边球”的方式存在数年。

北京、辽宁、甘肃、湖南等地的基层预防接种门诊均表示,销售的兰菌净全部由省级疾控中心统一采购,然后经地市级、县区级疾控中心逐级 下发,最终到预防接种门诊的防疫保健科。这一程序也符合《疫苗条例》的具体规定。但媒体调查发现,除了由省级疾控中心统一采购以外,兰菌净的另 一流通渠道是由各个地区代理商雇佣的销售代表,直接向基层预防接种部门推销、供应。

如兰州华卫药品生物制品有限责任公司,从中国总代理商重庆煜澍丰医药有限公司手中获得了兰菌净在甘肃地区的二级分销代理权,成为地区代理商。

“我们的销售渠道有两种,一种是疾控部门,另一种是直接面向社区医院等预防接种点。”一位兰州华卫药品公司内部人士说。后一种现象在医药流通领域被称“体外循环”,被严格禁止,因为其脱离了监管,有产品安全质量风险。

兰菌净作为一款“新疫苗”在各地推广,分别有不同的时间表。据媒体的不完全统计,河北引入时间最早,2009年11月进入石家庄市疾控中 心。2010年9月引入黑龙江省,2012年进入山东、云南、四川、甘肃等绝大多数地区。截至目前,仅有上海等极个别省级地区未销售过兰菌净。

“(以前)江苏省疾控中心的采购量最大,每月约用数万支。”一位曾代理过兰菌净的人士表示,从全国市场来看,北京销量不多,平均每月仅有数千支。经济相对落后地区,接种使用量也少。

吴建文案发后,多家企业涉案人员因行贿被另案处理。重庆煜澍丰医药有限公司的兰菌净销售业务未受此案影响,据该公司在招聘网站的公开消息,兰菌净自 2009年销售以来,借助市场部和销售部强大的专业化推广力度,在全国销量以每年200%的幅度快速增长,总销售额近6亿元人民币。

兰菌净的售价也从最初的医院渠道每支188元一路飙升,全国的预防接种部门零售价在298元至398元之间。据媒体报道,在意大利兰菌净零售价每支14.2欧元,折合人民币90余元。

兰菌净能迅速铺开全国市场,得益于各省二级代理商的“地毯式”上门销售。兰菌净的北京地区代理商为北京亿统凯定生物技术开发有限公司,该公司招聘的 “疫苗推广代表”职位上首个要求就是,在辖区区域内向防疫保健科推广,确保指标的完成或超额完成,并按公司要求拜访客户和推广,配合市场部门的计划组织各 类活动,不断提高产品的认知度和市场份额。

据悉,该公司具体销售路径是,通过不断拜访客户,在终端环节完成“走量”,各级流通环节分别从中获利。

据业内人士透露,如按省级疾控部门统一采购为例,零售300余元/支的兰菌净,利润分摊体系为:采购成本不足百元;区域代理商环节获利百元左右;从 省级疾控中心的采购价到终端零售价之间的透明、合理差价约百元(一般作为运输、人力等成本,零售价由各地物价部门确定);此外,还有销售人员每支约20元 的提成,以及销售人员给予接种门诊医生的每支数十元不等的“定期回扣结算”(通常按月结算)。

在北京个别区域,兰菌净的单支售价从最初的398元,调整为322元,给予终端环节的医生计提的“单支回扣”也从50元调整为30元。“单支回扣”在业内被称为“带金销售”模式。

在邱鹭风看来,持有代理合同的各级经销商,物价局规定的零售价,以及各级疾控部门通过正规采购渠道所产生的差价空间,可视为合法利润。但是,如果厂 商或代理商向终端环节给予“回扣”,则涉嫌商业贿赂,违反《反不正当竞争法》中“经营者不得采用财物或其他手段进行贿赂以销售或者购买商品”的规定,以及 《国家药品管理法》相关规定。

近日,兰菌净在中国区域的总代理商再次易主,接单者为美国最大的医药分销商之一、全球百强企业康德乐公司。其在1993年进入 中国市场,如今成为进口药物在华的大型批发销售公司。康德乐公司将兰菌净的在华销售权,转交给2013年收购的下属公司--广州百济新特药业连锁有限公 司。

一位广州百济新特药业连锁有限公司人士称,该公司在全国有数十个加盟连锁实体药房。兰菌净目前仅在北京百济新特药房独家销售,未来能否通过连锁药房铺开全国,能否再发展分销代理模式,还要等待公司下一步的市场推广计划。

谁之过?

受利益驱动的医护人员,甚至可能扮演厂商的“基层推销员”。沈阳市民李菲清晰记得,三年前,保健医生强调该产品能有效预防手足口病,“当时电视报道 正是手足口病暴发高峰期,因为这种恐慌,我们二话没说就付费了”。手足口病是一种发疹性传染病,与兰菌净适用的呼吸道感染疾病截然不同。

邱鹭风表示,药物兰菌净混迹于疫苗,会对公共利益以及接种者知情权益构成损害。如果兰菌净在医院、药房销售,消费者至少还会有更多同类药品的选择权;而“列入疫苗”后,很容易让接种者有主观的信任感,整个销售过程中带有诱导因素,更让消费者误以为其是疫苗。

“让家长认为它是疫苗,才愿意自费使用。”南开大学法学院教授宋华琳称,“鱼目混珠”改变了公众的预期,构成公共权益的侵犯,同时,也有药品滥用甚至过度医疗的可能。

《疫苗条例》中对“疫苗”的定义就是指预防、控制传染病的发生、流行,用于人体的预防性生物制品。

受访的法学专家认为,兰菌净作为“治疗用生物制品”,适应症又非针对“传染病”,却按照《疫苗条例》进行流通,从法理上,除了违反该条例,还涉嫌构成以下几种违法违规行为。

首先,“冒充疫苗”可能构成行政违法,行政机关可对厂商进行罚款,要求整改。其次,涉嫌违反《国家药品管理法》构成“销售假药、劣药”行为。“这需要司法机关介入调查并认定。”邱鹭风说。

第三,从民事侵权角度,如果认定接种后出现人命或不良的人身损害,接种者可向接种单位和药品厂家要求人身损害赔偿。

第四,“带金销售”模式涉嫌构成商业贿赂。从目前情况来看,生产兰菌净的意大利厂家把法律风险转移至中国的代理公司。“兰菌净在中国的代理商可构成行政违法行为,并涉嫌构成刑事犯罪。刑事犯罪可能涉嫌两部分,一是商业贿赂,另为冒充疫苗出售。”邱鹭风说。

对意大利厂家是否追责,要看其对中国的代理行为是否知情。如果厂家明知违规仍未制止,中国司法机关也可采取“长臂管辖”原则对其追责。

兰菌净混入疫苗事件,暴露出疾控行政管理体系有严重纰漏。邱鹭风以及清华大学公共管理学院教授、社会政策研究所执行所长李等多位专家一致认为,这种行政管理漏洞需要趁早弥补,否则未来还很可能有其他产品混入攸关儿童健康权益的疫苗系统中,“后果不堪设想”。
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