众病之王:癌症传
《众病之王-癌症传》这本书,是一部癌症发展的历史,一方面能够看到美国抗癌战争的由来和历程,另一方面也能看到每个时代医生所面临的困境,无人敢轻言治愈。 
2015-1-26 10:25:54
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Z小姐

本文转载自肿么看


癌症,本世纪最为困扰人类的疾病,每个人都或多或少耳闻过身边朋友生病的消息。现在的我们,不仅缺少廉价而准确的早期检测方法,也没有完全攻克疾病的手段,以至于治愈率都是用五年存活率来衡量。在中国,每年有上千万人得这种病,医院却只有几万张病床,癌症主治医生的资源更加稀缺,更是存在医疗资源极度稀缺的问题。

未来学家坚信,本世纪末这种疾病将被人类攻克。依据是什么?这个强大的隐形敌人,我们是否应该了解他更多?

每次的执念演化,都从一个突破开始,突破后大众和研究者都会烘托这个突破成为权威,并且簇拥给予赞誉。让不遵从主流的少数成为异类,不被包容。而随着新的突破出现,终于有数据证明所谓权威的错误。包容少数和异见,永远是接近真理的条件。

带着这样的疑问,Z小姐找到了这本书《众病之王-癌症传》,这是一部癌症发展的历史,一方面能够看到美国抗癌战争的由来和历程,另一方面也能看到每个时代医生所面临的困境,无人敢轻言治愈。

作者是Siddhartha Mukherjee,印度裔美国人,医学学霸,拿到斯坦福、牛津、哈佛三家的医学学位,牛津大学的学位是致癌病毒研究的PHD,现在任哥伦比亚大学医学院的副教授和研究员,他的实验室主要致力于运用新型生物方法研发抗癌药物。

1947年,西德尼·法伯,一位儿童病理学专家,决定离开实验室,走进白血病人中间,去研究这种百年来费尽力气无法破解的疾病。

病人的血液中充满了白细胞(白细胞是脓液的主要成分,往往是感染的重要标志),其他组织器官均无感染,血液看起来是自己化脓的,于是被命名为“血液化脓”。

此后,德国研究者鲁道夫·魏尓啸重新命名它为“白血病”研究过程中,很快发现了另一个病理现象—癌症,即细胞不受控制的增生,极端增长。

癌症有多种不同的形式:乳腺癌、胃癌、皮肤癌、宫颈癌、白血病和淋巴瘤,但在细胞层面它们共同特征是,不受控制的细胞增长。

就白血病而言,急性淋巴细胞白血病和其他癌症一样,癌细胞过量增生的同时,正常细胞的成长也莫名地终止。白细胞在骨髓中产生,通常情况下,骨髓活检含有“骨针”,——血细胞生长的岛屿,培养新血液的苗圃。但病人骨髓中,这个组织已被完全摧毁。一波又一波的恶性原始细胞充满了(骨)髓隙,覆盖了所有的骨骼和组织,没有留下任何造血的空间。

20世纪40年代,两位医生开始研究癌细胞的年代,也是医学跨越式发展的时期。 二战时广泛使用的珍贵药品青霉素,1942年全美库存仅11克,50年代初就实现了量产价格也低到几美分;随后各种抗生素接踵而至,脊髓灰质炎疫苗也发明出来。到50年代初,一半以上常用药都是十年前闻所未闻的。

随着清洁水源普及,公共卫生条件改善,1910-1940年间,肺结核这种著名瘟疫发病率下降一半以上,此前其主要致病原因是环境卫生。

1899年,水牛城的著名外科医生罗斯威尔·帕克(Roswell Park)认为,癌症总有一天会超越天花、伤寒、肺结核,成为全国最主要的死亡原因。此前当更多致死疾病高发,癌症仍淹没在众多病症中不明显,从1900年到1916年,癌症的死亡率增长了29.8%,略高于结核病;到1926年,癌症已成为全美第二常见的死因,仅次于心脏疾病。

1910年癌症外科医生就呼吁建立国家级实验室,方案被搁置。10年后,癌症斗士,一位律师马修·尼利(Matthew Neely)申请国会拨款研究癌症,得到冷淡反馈;1937年Neely入选参议院,继续呼吁,终于促成罗斯福总统签署了“国家癌症研究所法案”,并催生了一个国家级科学机构——国家癌症研究所(NCI)。然而1938年战争爆发,癌症研究又被搁置了。

法伯则是在这种环境下研究白血病,这种对于内科外科来说都很边缘的项目。

每十年,都有一个独特的“血液之谜”。上个十年,造成恶性贫血的原因,是缺乏一种关键的微量营养素,一种后来被确定为维生素B12的单分子。

另一种营养性贫血,它滋生于英国殖民时期的孟买织布厂,在产后妇女中高发,后来从食疗中找到的解药——叶酸。


研究者试图用叶酸治愈白血病,发现会恶化病情. 随后实验发现,新型叶酸拮抗剂——氨基喋呤,竟然令白细胞停止繁殖,甚至下降。这在历史上绝无仅有,然而只是延长6个月寿命,癌症仍会复发。

癌症是一种“典型的属于20世纪的苦难”,正如19世纪的肺结核,现代生物学鼓励我们把细胞想象成一架“分子机器”。而癌症,则因为无法停止其初始的指令(增长),而转型为一台坚不可摧、自我驱动的自动装置。

癌症不仅仅是一种简单的克隆性疾病,它是一种“克隆与演化结合”的疾病。不仅有无穷分裂生存能力,而且每一代都会基因变异,适者生存。化疗后更是如此。

追溯癌症源头,考古病理学家在2000年前埃及木乃伊中也发现了球状肿块,且有扩散转移迹象。早年间的癌症转瞬即逝,非常罕见。“癌症的早期历史,就是很少有癌症的早期历史。”一方面,癌症发病与年龄正相关,古代寿命偏短;另一方面,天花、肺结核各种疾病令人们应接不暇,癌症淹没在这些疾病中。癌症之所以成为现代病,不一定是生活方式所致,而是寿命延长令癌症暴露。

现代生活方式,令某些癌症减少,另一些增加,比如19世纪高发的胃癌,由防腐剂中致癌物导致,随现代制冷技术和公共卫生改善而大大降低,而肺癌则在20世纪50年代后大大增加,与吸烟人数增加正相关。

古代疾病的名字本身就是浓缩的故事。斑疹伤寒来自于希腊词语“tuphon”(众风之父)。现代词语台风(typhoon)亦来源于此。

“流感”(influenza)来自于拉丁词语“influentia”,因为在中世纪医生们的想象中,流感的循环爆发是受到了恒星与行星靠近或远离地球的影响。

肺结核(tuberculosis)是由拉丁语“tuber”转化而来。“tuber”指的是膨胀的腺体,像小蔬菜一样的团块。

淋巴结核被称为“scrofula”,来自于拉丁语中表示“小猪崽”的词语,其病征为一系列肿大的腺体,排列成行,让人想到一群哺乳的小猪崽。

公元前约400年的希波克拉底(Hippocrates)时代,一个描述癌症的词语“karkinos”,来自于希腊语“螃蟹”。现代肿瘤学的用语“oncology”脱胎于“Onkos”,表示一种分量或负担——癌症是身体上承载的一种负担。

古希腊没有显微镜,也无法理解什么是细胞,但是他们深深理解水利学。水车、活塞、阀门、水槽和水闸,都源于灌溉和运河挖掘的水利科学革命,而阿基米德(Archaemedes)在浴缸中发现的定律,则是这场革命的顶点。


古希腊科学家认为,人体主要是由四种被称为“体液”的液体构成,包括血液、黑胆汁、黄胆汁和黏液。健康人的这四种液体处于完全的平衡中。生病的时候某种体液过量,打乱这种平衡。

他认为炎症导致的红热、痛胀是由于血液过多;结核、脓包、黏膜炎和淋巴结核引起大量、白色、潮湿状态的都被归因为黏液过多;黄疸被归咎为黄胆汁过量;至于癌症,盖伦认为幕后元凶是四种体液中最恶性、最令人忧心的黑胆汁。黑胆汁导致生理癌症和心理抑郁症,两种问题内在相连。

“黑色的胆汁淤积不化,遂生癌症”时认为“如果体液辛辣,就造成溃疡,也因此之故,这些肿瘤的颜色会更黑”。这一论断给未来的肿瘤学研究带来了深刻的影响,公元199年,盖伦逝于罗马。但是,他对医学的影响却长达一千多年。

由于以上论断,切除肿瘤被认为治标不治本,在中世纪的欧洲,没有麻醉药和抗生素,外科手术血腥而且有巨大风险。因此,尝试服药清除黑胆汁,吸引了很多病患尝试.而服药无效时,医生会使用复杂的放血和通便方式清除体内黑胆汁。

1538年巴黎大学解剖学学生维萨和他的画家朋友提香(对,就是那个Titian)决定绘制解剖学地图——详尽绘制了动脉和静脉的路线图,以及神经和淋巴结的位置。他帮助医生找到靠近和深入肿瘤的那个需要放血的位置。随着绘制血管和神经图的深入,他“亲眼所见”血液、黄胆汁、淋巴液,但是没找到黑胆汁,维萨开始怀疑。本用于拯救盖伦理论的绘图工程,最终埋葬了这个理论.。


18世纪60年代一位外科专家亨特已经推翻执念,开始尝试切除手术。他认为早期的,可移动的肿瘤可以安全摘除不伤害其他组织;但是晚期的,不可移动的肿瘤则不值得手术。这个世纪,几项重大发明已经为外科奠定了基础,外科医生有乙醚做麻醉剂,石炭酸做抗菌剂,两大武器令外科手术冲破瓶颈。

这个时期代表医生是维也纳医生比尔罗特,但是这阶段手术复发率很高,医生一次次手术与癌细胞不停玩猫捉老鼠游戏。手术,成为了这个时代的医学执念。

1884年可卡因被发现可作为一种更易于配量的麻醉剂,而纽约医生霍尔斯特德也为了测试药效而成为瘾君子。他为了解决癌症复发问题,提出要多切割一些组织,即使会造成更大的创伤。然而,76位乳腺癌患者在采取“根治切除法”之后,只有40位活过了3年。36位(近一半的患者)在术后不到3年就死于被认为已经从体内“根除了”的癌症。而随后的生存分析表明,存活率只跟转移程度有关,与医生切除范围无关。这个阶段,“根治”成为了执念。

每次的执念演化,都从一个突破开始,突破后大众和研究者都会烘托这个突破成为权威,并且簇拥给予赞誉,让不遵从主流的少数成为异类,不被包容。而随着新的突破出现,终于有数据证明所谓权威的错误,包容少数和异见,永远是接近真理的条件。

1895年德国Würzburg Institute的讲师伦琴,研究电子管时发现了神奇的泄露现象,射线穿过手掌能看到内部结构。这个发现,奠基了我们现在所知的X射线透视技术。

X射线不仅可以携带辐射能量穿透人体组织,更能够深入组织内部释放能量:镭会腐蚀DNA。DNA是惰性分子,能够抵抗大多数化学反应,以保持遗传信息的稳定性。但X射线却可以直接击碎DNA链,或产生化学毒素进而侵蚀DNA。于是研究者开始思考X射线治疗癌症可能性。

放射疗法处于复杂的十字路口:有时,放疗可以治癌,有时又会致癌;居里夫人也是1934年因为白血病去世。

工业时代以后,织布已经工业化而染布并没有。直到人们发现了苯胺紫,德国大量尝试。德国医学生埃尔利希也开始尝试给动物染色,实验过程中发现。某些特定毒素可以令动物产生抗体,抗体与该毒素紧密结合在一起。这启发了他,真正有效的“化学疗法”不该是远程的,就应该是靶向的。

依然从染料开始,埃尔利希找到一种“Trypan Red”作为抗生素,这个医学成就主宰了治疗方法近一个世纪。随后1910年他又公布了一个可以治疗梅毒的特异性亲和分子,他从事癌症研究不久,1915年就患肺结核病倒。


而他也痛心的发现,自己祖国陷入战争,曾经的药物被军方用于制造毒气,战争中使用的毒素之一,氮芥,被发现可以大量杀死白细胞,耶鲁大学两位科学家实验用它治疗癌症,发现可以软化硬化细胞,保密到战后1946年发表了成果。

同时,纽约另一个实验室发现了6-巯嘌呤(6-mercaptopurine或6-MP)的分子变体,人体试验证明可以短暂快速的杀死白细胞,但是很快几周后又复发。

1937年,曾受小儿麻痹症困扰的罗斯福总统重启对这个病症的研究,故事开头发现叶酸疗法的法伯开始明白,正像政治运动需要推销一样。一种疾病,要想实现在科学层面的转变,首先需要政治层面的转变。于是法伯从临床医生转变为癌症研究的倡导者。

第二部分

1831年,研究民主的托克维尔(对,就是你知道的那个从法国跑过去的托克维尔),在游历美国时曾经惊讶于美国这个如此热爱组成社团的公民社会,不分年龄种族的热爱,想要做成任何一件事都先组成社团 ,这可能和之前讲的原则有关,如果想要科学界对一种疾病重视,先要在政治层面转变.因此法伯需要一个“统一战线”来发起对癌症的攻击。

1943年,能够在在最顶端政客之间来去自如的女性活动家玛丽·拉斯克,决定踏入癌症领域。她记忆中深深烙印着童年时期自己、家人、社会流行疾病带来的沉重结果,她决定改变这一切。她试图合作,发现体制内僵化、低效,于是她决定独立运作。

她令《读者文摘》撰文鼓励人们说出自己和癌症的故事,得到巨大的社会反响,随后她决定派一名广告经理人加入癌症协会,把这个组织变成一个宣传与筹款组织,五年后这个转变成功实现,她的下一个目标是国会,而她的科学界盟友,就是法伯。

法伯坚持认为,癌症是一个“总体性疾病”。这种病不仅从身体上,还从精神上、社会上、情绪上紧紧咬住病人。只有发动一场多方面、多学科的攻击,才有可能战胜这种疾病。他把这个理念称为“全面照料”。但值得欣慰的是对比100年前新药、新方法层出不穷。

因为新药、组合试剂和试验的激增,国家癌症研究所新所长朱布罗德担心各机构会自相残杀,所以提议建立一个研究者的“联合会”,以此来共享病人、实验、数据和知识。这项提议改变了整个领域。癌症试验迄今为止都是杂乱无章、令人尴尬的。肿瘤学者要努力赶上医学界最好的试验。

20世纪50年代从中国盛京医科大学的李敏求来到纽约,为了躲避朝鲜战争征兵,他躲进小诊所做助产士.1956年8月,他的一位患者患罕见绒毛癌(在胎盘上)并流血不止,手忙脚乱中医生们把病人流出的血输回她体内,此后医生们又给药叶酸拮抗物,没想到,四轮化疗后病人的肿瘤神奇消失了。

绒毛癌细胞分泌一种标记物——一种叫“绒毛促性腺素”的激素(HCG),这种蛋白质能在血液中被极其精准地测量出来。然而化疗末期,HCG却没有恢复正常水平,于是他固执的不顾后果持续给药和化疗,直到HCG变为零。因为这个行为,李敏求被癌症协会开除。然而此后,这被证明是一个深刻但基础的肿瘤学原理——癌症治疗必须在每一种可见迹象都消失后,仍然继续保持系统的治疗。hcg水平——绒毛癌分泌的激素,才是它真正的指纹、真正的标记,这是李敏求以职业生涯为代价换来的。

由于不同药物会导致不同的抗性机制,单一药物会引起快速变异、复发和抗药性,因此需要闪电战,迅速排列组合给药。不同药物在癌细胞内产生不同的毒性,共同用药能显著降低抗性发生几率,将要尝试的疗法,是所有四种药物的组合——长春新碱、氨甲喋呤、6-巯基嘌呤和强的松,取每种药的第一个字母组成新药的名字“VAMP”。

VAMP这种高剂量、危及生命的四药组合的白血病疗法,因为可能危及病患生命,因此被大量反对。 1961年VAMP终于开始实验,第一周病人恶化医生压力奇大,然而四周后很多人奇迹般开始恢复。当然这些人中,不少都复发,且是白细胞入侵大脑和神经的复发,但仍有一些多年未复发,这种实验取得阶段性成功。如果VAMP的恐怖在于感染引发的死亡——孩子们倒在病床上戴着呼吸机,细菌在血液中流窜,却找不到任何白细胞。

由于癌症会扩散,晚期的变异并转移到各处的癌症通常被看成一个整体,称作霍奇金病、早期、局部的癌症往往与广泛扩散的转移性癌症有内在的不同;即使同一类型的癌症也是如此。霍奇金病是近百种拥有共同主题的不同的变异体。生物学上的异质,要求治疗方法的不同;同样的治疗不能任意施加于所有病例。

1964年,国家癌症研究所针对霍奇金病提出MOPP试验,氨甲喋呤被一种更强力的甲基苄肼试剂所取代,治疗周期从两个半月延长到六个月。然而MOPP的恐怖则深入内脏,可能导致过度呕吐致死。伴随着治疗产生的恶心感是毁灭性的。同时可能令病患失去生育能力,而且潜藏十几年后引发副作用,或者白血病。

曾被证明是成功典范的VAMP和MOPP事后证明都是一场噩梦。

然而试验仍在继续,越来越高的剂量,越来越多的药物组合,越来越长的化疗时间,仍然是主流研究方向。法伯的弟子平克尓1968年提出四种治疗方案改进。

首先,平克尔解释说组合药物对引起缓解是必要的,却是远远不够的。也许我们需要组合的组合——六种、七种甚至八种化学毒素彼此混合搭配,以获得最大的效果。

第二,由于强力的化学药品无法打破血脑屏障,很容易引起神经系统的复发,也许需要把化疗药剂注射到浸入脊髓的液体,逐步灌入神经系统。

第三,或许仅用滴注法也是不够的。既然X射线能穿越血脑屏障,深入大脑,也许人们需要用高剂量的放射线照射颅骨,杀死脑内残余的癌细胞。

最后,正如李敏求在治疗绒毛癌时所发现的,也许化疗不应仅持续几周或几个月,像弗雷和弗雷瑞克做的那样,而应该坚持一个月又一个月,持续到两年,甚至三年。

这个方案1968-1979年间做过8次试验每次都有改进,复发时间延长到了5年后。

20世纪20年代,人们认为环境致癌;然而1910年洛克菲勒实验室的劳斯,发现了癌症可能具有传染性,劳斯断定,负责携带癌症的载体,并不是一个细胞,也不是环境致癌物,而是一些潜伏在细胞内的小颗粒。这些颗粒十分微小,能轻易通过大多数滤网,在动物体内持续地产生癌症。唯一具有这些性质的生物微粒,就是病毒。家禽试验中发现的这种病毒被称为劳斯肉瘤病毒(RSV),但直到30年后1958年,人类致癌病毒艾巴氏病毒(Epstein-Barr virus),或者“EBV”在被发现。1966年,在被忽视了整整55年之后,劳斯获得了诺贝尔生理学或医学奖。

此时,癌症替代原子弹,在公众中开始蔓延恐慌情绪,玛丽和法伯继续他们的游说,经费大量增加,但始终建立癌症届的NASA,1973年法伯伏案去世。

2005年,法伯癌症研究所,就在距离他去世办公室不远的地方,白血病完全治愈,正常细胞开始生长造血的消息传来。

第三部分

法伯生而逢时,他过世后的1973年,虽然国家癌症协会资金充盈,但是新药、新的治疗方法趋于停滞,各研究机构开始追功逐利,各种配方的名字已经进化出自己的语言:ABVD, BEP,C-MOPP,ChlaVIP,CHOP,ACT,其中一些也曾经误给大家信心癌症可以完全治愈,但是一切还是浮云。

加拿大人哈金斯,20年代曾就读哈佛医学院,26岁在芝加哥大学做泌尿外科医生,开始研究前列腺癌。

前列腺癌在60岁以上发病率占30%,三个人就一个有肿瘤,它无痛且高度变异,但是多数老年男性是携带前列腺癌而死,而不是死于前列腺癌。癌细胞常常也记得癌变之前的自我,比如甲状腺细胞,癌变后还会继续分泌甲状腺激素。它推断,癌细胞可能会依赖激素自我维持。于是他尝试了摘除睾丸治疗前列腺癌,摘除卵巢治疗乳腺癌。于是反应两极分化,或者癌细胞萎缩,或者无效。

随后的分析表明,受体的ER阳性肿瘤依赖激素所以手术有效,ER阴性则无效。

1962年,英国的帝国化学公司(ICI)研制的避孕药ICI 46474,被证明对ER阳性肿瘤有显著治疗效果。

治疗晚期乳腺癌,已发现有一个组合很有可能起作用,其组成药物为:环磷酰胺(Cytoxan,氮芥替代品),甲氨喋呤(methotrexate,法伯研究的氨基喋呤的一个变种),氟尿嘧啶(fluorouracil, DNA合成抑制剂)。这个被称为CMF的方案,可以辅助切除乳腺后的术后化疗,实验把复发率从1/2降低为1/3。

血液里阻碍蛋白(protein Preventin)的浓度作为癌症的标记。阻碍蛋白呈“阳性”的男女,就直接被计入患癌症的人群。而存活率和存活年限,在有早期检查和晚期检查的地方得到的数据不同。

1775年,外科医生帕特注意到阴囊癌比例上升,他注意到患者以爬烟囱男孩为主,煤烟引起了癌症。18世纪的英国是一个工厂、煤和烟囱的国度,而另一面,则是童工和烟囱清扫工伺候着这些工厂和烟囱。当人们意识到香烟是世界上最致命的致癌物载体时,为时已晚。1927到1947年,肺癌发病率提高了20倍。

第四部分

流行病学家思考着用两种方式预防疾病。在一级预防中,可以通过阻断病因来防止疾病,例如通过戒烟防止肺癌,或接种乙型肝炎疫苗来预防肝癌。在二级预防(又称作筛检)中,可以通过对症状发生之前的早期阶段进行筛检,来预防疾病。

理解癌变的一座里程碑,新泽西East Orange的奥尔巴赫,肺癌明显生长前,肺部已经形成一层层处于各种演化状态的癌前病变,暴露在焦油下的最外层开始变厚变肿;这一层内,具有褶皱和变黑的细胞核的非典型细胞,构成不规则斑块。少部分人的非典型细胞会癌变,肿大且疯狂分裂;最后阶段,这些细胞簇突破了基底膜的薄膜,直接转变为浸润性癌。反烟运动本希望像禁酒运动一样声势浩大,也想把香烟定义成药物接受管制,但最后只是修改了广告法,这即是胜利也是失败。

化学物质并不是唯一的致癌物,由人类肝炎病毒引起的慢性郁积性炎症也可致癌。HBV乙肝病毒,也是一种活性致癌物,可以从一个宿主传递到另一个宿主。

幽门螺杆菌,这种导致胃炎、胃溃疡的细菌,也可以致癌。

宫颈细胞切片,可以随着细胞变化预测月经,同样也可以发现细胞癌变的阶段,从而预防宫颈癌。

每年全美死于乳腺癌的人数相当于过去十年在越南战场上的死亡总和,乳房X射线摄影可以检测细到几毫米、麦粒大小的肿块。然而有些肿瘤天然良性,基因决定其不可能转变成完全恶性状态。有些则天生恶性,即便在病变前进行早期干预也没有大用。肿瘤大小同样不与恶性或良性正相关,这种技术一直在争议中生存。

1991年到1999年间,全世界大概有4万名乳腺癌妇女进行了骨髓移植,其成本大约是20亿到40亿美元.在八年半的时间里,接受化疗或移植的病人有近60%存活下来,而对照组中的比率仅有20%。然而事后证明这是个骗局,很多存活的病人进了临终关怀机构。

但是癌症筛查是出了名的容易出错,例如测算癌细胞分泌的某种蛋白质进入血浆的水平,很容易假阳性和假阴性。

艾滋流行病学在科学上意义深远的突破。1983年,艾滋病人身上发现了逆转录酶病毒,即“IDAV”,这是一种RNA病毒,可以将其基因传播到DNA中,并存入人类基因组。基因以DNA的形式被转录成RNA副本,最后,这个RNA信息被转译成蛋白质。蛋白质是遗传信息的终极产物,行使基因所编制的功能。1984年,HIV的人类逆转录病毒被发现。


另一种癌症也发现了逆转录病毒的痕迹:白血病。

在多数人还在研究癌症外因时,一些科学家记得自发性化脓的理论,开始寻找癌症细胞内部畸变的原因。细胞内的病理性有丝分裂的病毒基因是什么?以及该基因和细胞内部突变有怎样的联系?

src就是就是劳斯肉瘤病毒携带的“致癌信息”。src激酶通过给其他蛋白质链上一个小的化学分子(磷酸基)来改变它们。磷酸基依附到一个蛋白质上,就像“打开”这一开关,激活了蛋白质的功能。通常,一种激酶“打开”另一种激酶,尔后再打开另一种激酶,以此类推。由病毒src基因产生的蛋白质非常强大而且极度活跃,会磷酸化周围的任何物质。src以这种方式强迫细胞从不分裂变为分裂,最后诱导了加速的有丝分裂,这就是癌症的特征。

正常细胞的src蛋白具有同样的激酶活性,但远没有这么活跃,病毒src这种致癌基因,是超速运转的正常细胞src基因,可能是细胞内生的。

1976年原癌基因理论揭示了辐射、煤烟和香烟烟雾这些多种多样而且看起来似乎没有联系的损害,为何都能通过引发突变,激活细胞内的致癌基因前体引发癌症。

激活的原癌基因就像车上被卡住的油门一样,被油门卡住的细胞在细胞分裂的小路上横冲直撞,有丝分裂无法停止,持续不断地分裂再分裂。

在正常细胞中,这些抑癌基因或者说肿瘤抑制基因为细胞增殖提供“刹车”,当细胞接收到相应的信号时停止细胞分裂。在癌细胞中,这些刹车发生突变后已经失活了。

1982年,三个实验室同时发现了来自另一种癌细胞系的DNA片段能转化正常细胞。一种称为ras的基因,癌细胞中提纯出突变的致癌基因。

1983年到1993的十年间,在人类癌症中许多其他致癌基因和抑癌基因(肿瘤抑制基因)很快被鉴别出来:myc、neu、fos、ret、akt(都是致癌基因),和p53、VHI、APC(都是肿瘤抑制基因)。最终统计大约有上百个。

如此普遍存在那么是否轻易得癌症?第一,原癌基因需要通过突变来激活,而突变是小概率事件;第二,肿瘤抑制基因需要去活,但通常每个肿瘤抑制基因存在两个副本,因此需要两次独立的突变才能使它失活,这更是罕见。癌症的进展是漫长而缓慢的,要经过很多基因里的多次重复突变。

癌基因突变可以简单地分为两类:原癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活。

癌细胞基因类型的浩瀚目录就是细胞生理机能中六种核心机能的不同组合变换的形式,这六种机能联手催生了恶性生长。

1. 生长信号的自给自足:由于致癌基因,例如ras或myc的活化,导致癌细胞获得了自主增殖(病理性有丝分裂)的能力。

2. 对抑制生长(抗增长)信号的不敏感性:癌细胞可以使肿瘤抑制基因失活,如成视网膜细胞瘤(Rb),通常能抑制生长。

3. 逃避细胞程序性死亡(细胞凋亡):癌细胞能抑制和灭活引起细胞正常死亡的基因和通路。

4. 无限的复制潜力:癌细胞能激活特异性的基因通路,使它们代代增长永远不死。

5. 持续的血管新生:癌细胞通过肿瘤血管新生获得了从血液和血管里自给自足的能力。

6. 组织浸润和转移:癌细胞具有转移到其他器官、侵入其他组织并占据这些器官的能力,因此它们可以蔓延到身体各处。

20世纪80年代以前,治疗癌症的医疗手段主要围绕着癌细胞的两大基本弱点。首先是大多数癌症在系统性扩散之前源于局部性疾病,手术和放疗就是针对这一弱点。第二个弱点是某些癌细胞的快速增长。20世纪80年代之前发现的大多数化疗药物,其标靶都是这第二个弱点。但这种方法导致扩散后无药可施。

新的癌症弱点。20世纪80年代癌症生物学的发现对这些弱点提供了大量细致入微的理论观点。三个新原则的出现,代表癌症三个新的“阿喀琉斯之踵”。

第一,癌细胞的增长,是因为它们的DNA所累积的突变。这些突变激活了内部的原癌基因并灭活了肿瘤抑制基因,从而失控了在正常细胞分裂时的“油门”和“刹车”。瞄准并打击这些超常活跃的基因,同时释放其受控制的正常细胞前体,可能是一种更有选择地攻击癌细胞的新方式。

第二,原癌基因和肿瘤抑制基因通常位于细胞信号通路的中枢。癌细胞之所以分裂和生长,是因为它们受驱于这些关键通路发出的“高度活跃”或“不活跃”的信号。这些通路在正常细胞中也存在,但是被严格地管控。潜在的肿瘤细胞依赖于这种永久激活的通路——这是癌细胞的第二个潜在弱点。

第三,突变、选择和生存不断地循环,创造出在生长失控之外又获得了其他额外特征的癌细胞。这些特征包括抗拒死亡的信号、全身性转移以及刺激血管生长。这些“癌症标志”并不是癌细胞的发明创造,而是由与身体正常生理类似的败坏过程衍生而来的。癌细胞对这些过程的征用和依赖是它的第三个潜在弱点。

1986年,中国科学家王振义在上海的临床试验,反式视黄酸代表了人们长期追求的分子肿瘤学的梦想——以致癌基因为靶向的抗癌药物。

任职于基因泰克的德国科学家阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich),重新发现了温伯格的基因——Her-2/neu,也就是那个腿脚垂于细胞膜外面的基因,分子脚相当于阿克琉斯之踵。1993年推出的下一期赫赛汀试验,针对Her-2阳性人群。

随后几百例实验证明有效,1998年基因泰克公司公布了这一实验结果,赫赛汀即将被批准使用。

与此同时,1993年德鲁克在《自然医学》杂志公布他发现的有效治疗白血病的激酶CGP57148格列卫“这种化合物对治疗Bcr-abl阳性白血病,可能是奏效的。”白血病细胞通过一个更加狡猾的机制变得能够抵抗格列卫:细胞发生突变,特异性地改变了Bcr-abl的结构,创造出一种仍然能推动白血病增长却不再能与药物结合的蛋白。

第二代药物是2005年,索耶斯团队和百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)生产的针对耐格列卫的Bcr-abl的激酶抑制剂达沙替尼(Dasatinib)。它并非简单的格列卫的结构类似物,它通过蛋白质表面上另一个单独的分子缝隙抵达Bcr-abl的“心脏”。

格列卫诞生十年以来,国家癌症研究所已经列出24种新药作为癌症靶向治疗药物。另外还有几十种药物正在研发中。这24种药物已被证明对肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病有效。

十多年来,出现了三种新的靶向疗法治疗多发性骨髓瘤,它们是万珂、沙利度胺(Thalidomide)和来那度胺(Revlimid),都是通过中断骨髓瘤细胞中已激活的通路发挥疗效。

2008年,哈佛两位流行病学家开始研究吸烟网络,士兵们为战后的欧洲带来了香烟,妇女们说服另一些妇女吸烟,而感受到商机的烟草业,则宣传香烟是社会凝聚的胶水,能够把单个人黏聚为紧密的团体。因此,吸烟行为被注入了转移的能力。有几个称为“交际者”的男女站在网络中心,通过多种关系相互联结。相比之下,还有一些人是社会网络的“独行侠”,徘徊在边缘,只与他人发生短暂的少量接触。这就像致癌基因的运转如出一辙。

2003年,“人类基因组计划”(Human Genome Project)完成了测量正常的人类基因组的全序列。随之而来的,是并不为大众熟知但更为复杂的项目——对几种人类癌细胞的基因组进行完整测序。被称作“癌症基因组图谱”(Cancer Genome Atlas)的努力一旦完成,就会令“人类基因组计划”在所涉及的范围上相形见绌。


汇集最常见癌症的每一个基因的突变:“当处理了50种最常见的癌症类型之后,仅是测序的DNA的庞大数量就相当于10000个“人类基因组计划”。

乍看之下癌症基因组实在令人沮丧:突变杂乱地分布在染色体中。在乳腺癌和结肠癌的个体标本中有50~80个基因突变;胰腺癌有约50~60个;甚至往往发生于较早年龄段的脑癌,原本预计只会积累较少的基因突变也有约40~50个。

混乱中福格尔斯坦却独具慧眼地从乱局中看出了规律。他认为癌症基因组中的突变有两种形式,有些是被动的,无关紧要搭顺风车的“乘客”突变;另一些是直接刺激癌细胞的生长和生物行为,这些都是“司机”突变。

到2050年,患者会带着一个拇指大的闪存盘来到她的乳腺肿瘤医生的诊室,这个闪存盘里包含其癌基因组的完整序列,同时还可识别每个基因中的相应突变。这些突变会被编成关键的通路,经过计算就可以确定癌症生长和存活的通路。因此,利用靶向治疗来对抗这些通路,以阻止术后肿瘤复发。她将接受一些靶向药物的结合治疗;而当她的癌症发生突变时,药物会转换为第二种抑制剂;当癌症再次突变时,药物又会随之转换。无论是为了预防、治疗还是减缓她的疾病,她都有可能会终身服用某些药物。

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