埃博拉疫苗临床试验最新进展:喜中有忧
目前,埃博拉病毒疫苗大规模Ⅲ期临床试验已经在西非地区开展,同时也有部分国外媒体报道埃博拉病毒可能已经发生变异,新的博弈或将不可避免。 
2015-2-9 11:03:53
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本文转载自赛先生,由卢捷、王大鹏编译

埃博拉病毒(EBOV)在西非的肆虐已经导致约8500人死亡。2014年11月《新英格兰医学杂志》报道了美国国立卫生研究院(NIH)和葛兰素史克公司合作开发的、基于黑猩猩腺病毒载体、以EBOV糖蛋白(cAd3-EBOV)为抗原的双价疫苗一期临床试验的结果。2015年1月,该杂志最新披露了由美国过敏与感染病研究所(NIAID)和Okairos公司(2007年从默沙东公司剥离出来,现为葛兰素史克公司一部分)合作开发的单价埃博拉疫苗一期临床试验(EBL01)的进展。

单价疫苗和多价疫苗的区别,通俗地讲,就是疫苗中免疫原是单一的还是多元的。前次的双价疫苗,针对分别来自于扎伊尔型和苏丹型的EBOV的糖蛋白,而这次的单价疫苗仅针对来自扎伊尔型的病毒糖蛋白。单价疫苗的生产成本低,周期较短,多价疫苗则能提供更为全面的保护,但有时候多个抗原混合后反而会降低免疫原性。综合考虑了各方面的因素,这次EBL01试验采用的是单价疫苗策略。

临床试验从2014年8月开始,分别在英国牛津(Oxford)、瑞士洛桑(Lausanne)和西非马里共和国巴马科(Bamako)三处开展,预计招募240名受试者。此次报道的就是英国牛津的临床试验结果。

这是一次开放性临床试验, 18-50岁的健康成年志愿者随机分成三组,接受剂量递增的单次肌肉注射:第一组注射1x1010个病毒颗粒,第二组注射2.5x1010个病毒颗粒,第三组注射5x1010个病毒颗粒。在接受免疫后的第1、7、14、28、90和180天随访(第三组由于剂量较高,在第10天增加一次随访)。通过检测血常规、尿常规、电解质、肝功能、活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间等评估疫苗安全性。同时,用ELISA方法检测血清中EBOV糖蛋白抗体水平,用酶联免疫斑点显色法(ELISpot)和流式技术检测活化的T细胞水平及分泌的细胞因子。

从2014年9月17日到2014年11月18日,共计88人参与筛选,60人满足入组条件接受了免疫,其中第一组有1人在免疫1天后自愿退出(并非由于副作用的原因),其余59人均完成了至少28天的随访。无严重副反应的报告,不适症状包括一过性发热,活化部分凝血酶时间延长以及淋巴细胞减少等,但均比较轻微。

对受试人员接种后第14天及第28天血清中EBOV糖蛋白抗体水平的检测显示,疫苗使抗体滴度显著增加,在第28天时达到峰值,三个剂量组间无显著差异。在接种后第0、7、14、28天用ELISpot监测T细胞反应,发现第14天时T细胞反应最强,但各组间在任意时间点都没有显著差异。免疫后第28天,用流式技术评估CD4+、CD8+T细胞分泌细胞因子的能力,发现主要由CD4+T细胞分泌,接种剂量较高的第三组受试者细胞因子的表达量高于第一组(但也没有显著性差异);遗憾的是,在控制病毒感染中至关重要的CD8+T细胞反应不强(仅约0.07%的CD8+T细胞出现应答)。这和去年11月报道的双价疫苗的结果类似,疫苗诱导B细胞免疫方面表现不错,但CD8+T细胞反应都不够有效。可能可以通过两种途径加以改善:一是提高剂量,二是增加免疫次数。然而不确定因素很多,都还需要更多临床试验加以验证。

至此,已知的一期临床试验的结果大致支持了该单价疫苗的安全性(截止到去年12月中旬,约250名受试者注射了疫苗,没有严重的副作用报告)。因而,在2014年10月已经开始了在西非国家马里首都巴马科的临床试验,已有91人接种了疫苗。鉴于人种差异,这个疫苗是否能在非洲裔人群中产生有效的免疫原性尚且存在疑问,因此,在巴马科的结果非常关键。

科学家对这次新发表的疫苗临床试验的结果(EBL01)给予了中肯的评价。

英国雷丁大学的病毒学专家本?纽曼说“几乎每个接种疫苗的人都产生了新的免疫反应,这是一个好消息。”在试验阶段,接种疫苗的猴子与受试人员的三类免疫系统被极度活化了,即辅助性T细胞,杀伤性T细胞以及抗体。而在实际情况下,三者会从很多方面同时对感染者发起“攻击”。同时他也认为,这些研究结果表明,该疫苗具有发挥作用的潜力,特别是对那些免疫反应强劲的受试者而言,但是也担心这些疫苗在非洲开展试验的最终效果。另外一方面,本次测试的所有受试者几乎都是高加索人种,因而对于其是否会在非洲人种中发挥作用还要看实验结果,因为基因在一定程度上决定了受试者的反应,而非洲人种的基因更加多元。

诺丁汉大学的分子病毒学教授乔纳森?鲍尔认为,该研究论文中发表的数据证实了GSK疫苗具有良好的耐受性,只有极少受试人员出现了副作用。同时该疫苗也能够引起免疫反应,但是受试者身上观测到的免疫反应程度要小于受试猴子身上观测到的程度。鉴于目前并不了解人类需要什么程度的免疫反应才可以抵抗埃博拉病毒的侵袭,所以这也是临床试验的重要性所在。他还建议,也许未来需要用另外一种疫苗来测试这种免疫程度,但是鉴于非洲医疗的基础设施十分糟糕,这并非易事。同时因为目前的感染人数在下降,所以埃博拉病毒疫苗的后期临床试验并不容易,是否能在这次疫情的爆发中获得明确的答案还不得而知,但是他坚信找到一种有效的疫苗对于未来不可避免的疫情再次爆发将会有所助益。

目前,埃博拉病毒疫苗大规模Ⅲ期临床试验已经在西非地区开展,同时也有部分国外媒体报道埃博拉病毒可能已经发生变异,新的博弈或将不可避免。

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