拜耳老爷子万万没想到,鲁米娜出名并非全因疗效
世界上所有的药物,要么因为治不好病而广为人知,要么因为疗效显著而广为流传,但从来没有一个药物像苯巴比妥有那么多的传奇。 
2015-1-19 15:20:29
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本文转载自艾美仕


世界上所有的药物,要么因为治不好病而广为人知,要么因为疗效显著而广为流传。但从来没有一个药物像苯巴比妥有那么多的传奇:它以一个神的名字来命名;它可以有效治疗癫痫;它和一个著名女影星的死亡有关;它又催生了现在工业上通用的《良好生产规范》,也就是大家熟知的GMP。


在1864年,德国著名化学天才阿道夫·拜耳闯进一家当地的酒馆,看到这里可以先告诉大家,这位叫拜耳的人就是拜耳公司的创立者,也是1905年诺贝尔奖的获得者。


他如此高兴是为了庆贺他刚合成出的一种新化合物,丙二酰脲。很显然,他是跳着炮兵的保护神圣巴巴拉的舞步。受到这次狂欢的启发,拜耳把他的新化合物重新命名为巴比妥酸(barbituric acid), 这是由芭芭拉(barbara)和脲(urea)组成的新词。


被遗忘的巴比妥酸造就鲁米娜


虽然拜耳老爷子创造了新的化合物,但是他本人创造的化合物太多了,虽然巴比妥酸可以衍生出一大类新的化合物,叫做巴比妥酸盐,但是拜耳没有发现它的药物用途,于是就把它放在了一边。


直到1903年,德国化学家菲舍尔和梅林发现了巴比妥酸盐的医学价值。他们发现合成的二乙基巴比妥酸让狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了睡眠的保护神。


1904年,拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场,商品名定为佛罗拿。很快,人们又发现巴比妥可以作为一种有效安全的治疗癫痫的药物。

在这之前溴化钾是控制癫痫发作的药,由英国医生洛可克于1857年开发用于临床。虽然有严重的副作用,到二十世纪初巴比妥投入使用前,溴化钾是唯一的控制癫痫的药物。


巴比妥酸盐是巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一系列衍生物。取代基长而有分支(如异戊巴比妥)或双键(如司可巴比妥),则作用强而短;以苯环取代(如苯巴比妥)则有较强的抗惊厥作用;C2位的O被S取代(如硫喷妥),则脂溶性增高,静脉注射立即生效,但维持时间很短。


1912年,苯巴比妥由拜耳公司上市,商品名是鲁米娜。它不仅是一个安眠药,而且有良好的抗惊厥效果,并且没有溴化钾的毒性。于是巴比妥盐很快打败当时的溴化盐类安眠药。成为二十世纪初到七十年代最广为使用的安眠药。


有关它的作用机理,研究发现,巴比妥类在非麻醉剂量时能够抑制大脑中枢神经单突触和多突触传递,抵制导致癫痫的异常放电冲动外扩散。


经过临床使用,苯巴比妥被发现还有降低黄疸的作用,可以有效治疗新生儿黄疸。新生儿高胆红素黄疸是一种常见病。


高胆红素红血球破坏降解的一种产物,由于新生儿肝脏功能还不健全,不能将胆红素很快排除,使血液中胆红素高于正常所至的黄疸。使用苯巴比妥后,可以诱导肝细胞微粒体的药物代谢酶,使其代谢增加,而促进胆红素的代谢,降低了血液中胆红素的浓度,使黄疸消退。最近还有应用苯巴比妥治疗急性黄疸型肝炎的报道。到了五十年代,光照疗法被偶然发现能够安全有效的降低婴儿胆红素水平,于是苯巴比妥药物很快被取代了。


辉煌过后的神奇故事


任何一款药物随着使用都会发现其存在的副作用,当然,苯巴比妥也绝不是一种“奇药”。它有很多的副作用,主要有让人嗜睡以及一定程度的行为改变。


而且巴比妥类药物都有耐药性问题。长期服用,需要提高剂量以维持药效。它的有效浓度接近中毒浓度。稍不小心,剂量就会超过治疗剂量而达到致死剂量,偶然的过量或者和酒同服有可能就会致命,这被认为可能就是玛丽莲梦露的死因。到后来,随着巴比妥盐的普及,它被越来越多的人用来自杀。


如今,苯巴比妥已经不是一线安眠药。作为一种普遍性中枢抑制药,它仍然是一种重要的抗癫痫药,还被用来治疗宠物的癫痫。经过了近一个世纪的历程,苯巴比妥到现在还很有市场。它的一个重要吸引力,尤其是对发展中国家来说,就是价格低廉。一个30天的疗程只要不到10美元。


苯巴比妥还在一个早期的重大药物事故中有份,而且间接地促成了现在制药公司广泛使用的《良好生产规范》(GMP)的建立,当然这与拜耳毫无关系。


1940年12月,美国温斯洛普化学公司(Winthrop Chemical)不慎生产了一批混有苯巴比妥的磺胺噻唑片,每一片大约有350毫克的苯巴比妥,而引起成人嗜睡的剂量只有100-150毫克。作为一种治疗细菌感染的常用药,磺胺噻唑由于它的低毒性而通常被大剂量的服用。这起事故后来导致了数百人的死亡。


FDA的调查发现,苯巴比妥的混入是发生在温斯洛普公司的药片的制作过程。温斯洛普公司的磺胺噻唑片和苯巴比妥片的生产是在同一个车间,且生产线相邻,尤其是两个药物的生产机器有时候还被互换。当公司于12月发现药片污染的情况以后,公司甚至还拖延了3个多月才开始从市面上召回被污染的药片。


温斯洛普公司糟糕的质检系统,没有及时向FDA报告事故,以及发现后又未能迅速有效地回收污染的药物是造成这次惨痛事故的原因。


这起事故促使FDA决定对温斯洛普公司的磺胺噻唑片进行严格的监管。也促使美国于1962年对1938年的《食品,药品及化妆品法案》进行大幅修改,严格对药品的管理,并且开始强制推行《良好生产规范》(GMP)。可以说,苯巴比妥间接地推动了药品生产和管理的革命。

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