0比18比6:FDA批准“女版伟哥”背后
氟班色林该药有一定功效,但其副作用剖析结果的临床意义备受争议。 
2015-6-11 9:40:18
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David Kroll

本文转载自福布斯中文网



美国食品及药物管理局(FDA)顾问委员会就以下问题作出表决,并以0:18:6的投票结果,赞成FDA批准氟班色林。


投票议题:能否接受氟班色林的整体疗效/风险剖析作为批准该药用于绝经前妇女性欲障碍(HSDD)治疗的依据?


A. 可以接受,仅以药品标签管理药物风险。


B. 可以接受,但必须采取除药品标签外的手段管理药物风险


C. 不可接受


请为您所投选项提供理由。若选B,请描述除药品标签外必须采取哪种或哪几种手段,以确保该药疗效大于风险。若选C,请描述确保疗效/风险剖析为正值得所需的额外数据。



值得注意的是,投票结果不是18比6,而是0比18比6。正如笔者在正文中所述,该药副作用明显——会导致突然晕厥/血压下降(昏厥),并会与酒精和其他药物相互作用。结果,就连那些投有条件支持票的人也表达了深深的顾虑,认为FDA若要批准该药,就得实施严格的处方管制。按照《处方药申报者付费法案》(PDUFA)的规定,FDA的最终审批期限为2015年8月18日。


6月4日,私人投资者们有一笔5,000万美元的赌注要见分晓了——美国食品与药物管理局(FDA)的一个顾问委员会正在考虑是否建议FDA批准氟班色林(flibanserin)。萌芽制药公司(Sprout Pharmaceuticals)研制的这款待批药物针对女性性欲障碍(HSDD)患者增强性欲,减缓情绪困扰。


简而言之,该药有一定功效,但其副作用剖析结果的临床意义备受争议。


对此药物反应强烈的受试者都已经在撰文呼吁批准该药;而医药行业批评者们则表示,氟班色林不过是利益驱使下炮制可疑“病症”的又一个例子。妇女团体和其他倡议机构称,妇女和医生应能自己权衡风险与药效,并做出是否使用该药的决定,而FDA和独立评审机构的参与是一种以家长自居的高高在上的态度。FDA方面则认可性欲障碍是一种未得到解决的医疗需求,但在当天发布的介绍性文件的中,它也强调,他们的责任是独立考量该药物的利弊。



正在审批程序中的氟班色林是一种100mg片剂,每日睡前服用一片。其疗效是帮助性欲低下的妇女增加性满足次数,并缓解情绪困扰。


先来讲讲技术层面的问题:氟班色林是一种5-HT1A受体激动剂兼5-HT2A受体拮抗剂(5-HT即血清素,又名五羟色胺)。勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)在研发一种抗抑郁药时发现了氟班色林。结果发现,它对抑郁症疗效并不显著,但却可以提升性欲低下女性的性满足次数。


加州大学圣迭戈分校药理学兼精神病学家、医学博士兼博士斯蒂芬·斯塔尔(Steven Stahl)在2015年发表的一份评议文章中称,对于这一效用,最新的神经药理学解释是,两边的五羟色胺受体结合一方面增加了下游多巴胺和去甲肾上腺素的释放,另一方面减少了调节性趣与性欲降低症状的大脑回路释放的血清素。这一神经机制不同于适用于男性的伟哥类药物——5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,后者的作用机制是增加进入男性生殖器的血液,以激发与维持勃起状态。因此,不论从哪个角度看,氟班色林都不能视作“女版伟哥”。


2009年,FDA的这一顾问会员会一致否决了该公司递交的新药申报(New Drug Application;NDA),引述原因是,虽然该药有效地将平均每月性满足体验次数提升了1.7次(从平均2.8次提升至4.5次),但它并不提升性欲。另外,光是安慰剂就可达到将平均每月性满足体验次数提升1.0次(从平均2.7次提升至3.7次)的效果,这样一来,扣去安慰剂效应后的氟班色林药效就仅为0.7次——大多数评论家干脆将其四舍五入成每月增加1次性满足体验。


在勃林格殷格翰公司于2010年放弃该化合物之后,总部位于罗利(Raleigh)的萌芽制药拿到了氟班色林的所有权。面对FDA骨骼、生殖、泌尿药物顾问委员会(FDA Bone, Reproductive, and Urological Drug Advisory Committee),萌芽制药已经有过一次新药申报听证失败的经历。萌芽制药就该决议提起上诉,希望事不过三——第三次能够顺利通过,尤其是在争取到“拉平比分”活动团体(Even the Score)的支持之后。该团体由24个妇女组织组成,列举了治疗男性性功能障碍的26种种药物,与这方面女性药物的完全缺失形成了一个鲜明的对比。


“拉平比分”也受到了萌芽制药及加拿大Trimel制药公司(Trimel Pharmaceuticals)的支持。Trimel生产一种针对绝经后女性的口服雌激素产品(Estrace),以及FDA批准的唯一一种对治男性睾酮水平低下的鼻用睾酮产品。(一名读者指出,在美国,Estrace是一种阴道雌激素软膏的品牌名;而Trimel制药的Estrace则是一种在加拿大销售的雌激素片剂)。


就连“拉平比分”团体的游说——呼吁性功能障碍药物领域的性别平等——也引起了FDA极大的不悦,以至于当天7:30在其白橡木(White Oak)园区召开的听证会上,FDA在介绍材料中断然否定了有关存在性别歧视方面的论断。


旧金山湾区妇科医生、医学博士詹·冈特(Jan Gunter)持有美国疼痛医学委员会(American Board of Pain Medicine)颁发的资格认证。她表示,“拉平比分”团体所宣扬的26:0的算法具有误导性。冈特医生指出,这26种男性用药中,有一半是未被特别批准用于性功能障碍适应症的各类睾酮产品。她还指出,女性用药为零的说法存在问题:她经常为因阴道干燥或萎缩而导致性交疼痛(性交困难)的病人开立外用雌激素产品。


“如果每次你跟巧克力打交道都是被人用巧克力砸头,你就不会喜欢巧克力了。”冈特博士说。由于她是疼痛医学的专科医生,她有很多病人的主诉病情都是性交疼痛。


不同于很多反对批准氟班色林的人士,冈特医生认同性功能障碍是一种确实存在的障碍——尽管它最近被重新归类为女性性欲与性唤起障碍(FSIAD)。


但她强调,要确诊这一障碍,需要排除其他很多理应能导致女性性欲低下的因素,包括药理、心理和生理因素。某些避孕药和抗抑郁药可能会压制性欲,遑论疲劳和压力,及至睡眠呼吸暂停。与伴侣之间的互动也是重要的考量因素。缺乏赏识、尊重和牵手、亲吻或拥抱等其他身体接触的两性关系是不利于性生活的。对工作或朋友的怨恨心理,抑或是怀疑伴侣有外遇,这些也都是很明显的性欲抑制因素。


“如果性生活正常的两性关系中,唯一发生改变的是性欲降至不可接受的水平,你就得留心了。”冈特说。


另外,她还指出了较少被提及的性交技巧问题。“有时我会问及病人前戏的时长与质量,有些人会问,‘什么是前戏?’”很多这样的病人会被推荐去看性医学的专科医生。”冈特医生说。


那么如果一名女性报告性欲低下,但找不到其他因素呢?


在权衡值得不值得使用该药时,“病人需要区分‘统计学结果显著’和‘临床效果显著’这两个概念,”冈特说。


在她备受欢迎的女性健康博客上,冈特就氟班色林撰写了一篇博文并发起了一项调查(当然不是严格的科学调查),询问读者是否愿意坚持每日服用一种药物,以此每月多获一次性满足。在88名接受调查的读者中,有77%表示不会。


但仔细推敲这一“显著的统计学结果”,我们不禁开始疑惑,勃林格殷格翰公司和萌芽制药的临床试验所招收的被试妇女是否并不属于真正的性欲低下。有读者在冈特医生的文章下方留言称,她每年只有四次性行为,因此,每月多出来的这一次对她而言着实会意义重大。一些女性——还有男性——可能要说了,每月2.6到2.7次性满足体验也许算不上真正的“性欲底下”。


加州大学圣迭戈分校的斯塔尔博士向我指出,最初,FDA反对氟班色林是因为质疑它的药效,如今,侧重点转移到了它的副作用剖析上。氟班色林可能会引起晕厥,与酒精共同摄入的情况下还有镇静作用。与影响机体一大药物代谢酶(代号CYP3A4)的药物共同服用时,这些副作用还会被强化。但斯塔尔认为,相比适用于其他症状的常见药物——包括治疗男性勃起功能障碍的PDE5抑制剂在内,这些副作用的确需要在药品标签上标明,但不至于成为新药申报被拒的理由。


“拒批理由可以有很多:药效低,见效慢,需要每日服用……但安全性?别开玩笑了。“斯塔尔医生说。


斯塔尔(曾收过萌芽制药的咨询费)也质疑,FDA的这一顾问委员会中是否有足够的精神药理学专家席位——斯塔尔的《精神药理学精要》(Stahl’s Essential Psychopharmacology)被公认为精神药物临床使用领域首屈一指的教科书。同为一名药理学家,在我看来,他有一点说得很对:该药物本来完全适合由FDA的精神药理学顾问委员会(Psychopharmacology Advisory Committee)来进行审议,原因还是那个:氟班色林的作用机制不同于伟哥等药物作用于血管的机制。


至于女性团体对FDA及其顾问委员会在批准男女有别的药物方面看低女性的说法,斯塔尔也表示同情。“FDA在审核对治潮热的去甲文拉法辛(desvenlafaxine)时也是同样的状况,”斯塔尔回忆说。怡诺思(Effexor;通用名:文拉法辛/ venlafaxine)的这种活性代谢产物对血压有非常微弱的刺激作用,这很多年前就是公认的事实了。但去甲文拉法辛只会导致收缩压升高1-2mm汞柱,相比之下,咖啡因都会使收缩压升高2-4mm汞柱。


虽然最终被批准用于更年期女性(名为Pristiq),但斯塔尔认为,从FDA审批过程中的迟疑态度可以看出,在他们看来女性是“幼稚而肤浅”的。正是因为人们察觉到了这种态度,才有了“拉平比分”及其对批准氟班色林的号召。


对于未解决的医疗需求,首开先河药物的风险会被接受


虽然外用雌激素制剂已被用于缓解女性性交疼痛,但一旦氟班色林被推荐予以批准,这种提升女性性欲与性满足的药物将给这个领域带来一种新的选项。历来,一个新开辟的药理或疗效分类下的第一种药物都被允许可以不十全十美。


在史克制药(SmithKline & French Laboratories)首开先河的组胺H1受体拮抗剂西咪替丁(cimetidine,商品名:泰胃美/Tagamet)获批之后的几个年头里,当时还是费城医药科学学院(Philadelphia College of Pharmacy and Science)大三学生的笔者在该公司做一名药物代谢实习生。(“史克制药?你年纪不小啊,”斯塔尔医生打趣道。)


西咪替丁是第一种专用于减少胃酸分泌的药物,它在一定程度上救了我祖父一命,当时他患有不明原因的消化道出血。西咪替丁会严重抑制CYP3A4,因此会与其他药物产生严重的相互作用,因为几乎一半处方药的代谢都需要这种酶。尽管如此,它还是被批通过了。(对氟班色林的顾虑与之类似,只不过该药物本身的代谢就需要这种酶。)


西咪替丁的结构中包含了一个化学基团(名为咪唑),人们已经充分认识到,该化学基团会抑制多种CYP酶。


但它还是被批准通过了,禁忌与注意事项被囊括在药品标签与处方信息之中。后一个面市的此类药物是雷尼替丁(ranitidine;商品名:善胃得/Zantac),生产商是当时创立不久的英国制药企业葛兰素公司(Glaxo),后来,该公司收购了伯勒斯-惠康公司(Burroughs Wellcome),再后来收了购史克。在雷尼替丁中,这个咪唑被一个呋喃所取代。我之所以仍然记得,是因为当时葛兰素发行了一个广告钥匙扣,挂件就是个呋喃结构——由四个碳原子和一个氧原子组成的环。换成呋喃之后,雷尼替丁仍能抑制H1受体,但已经不再与其他药物发生反应。


我拿这个例子请教了斯塔尔和冈特两位医生,问问他们一款首开先河的药物是否应该在存在缺陷的情况下被予批准,让它先进入市场,这样至少能让市场中先有一些可以帮助女性的药物。


斯塔尔认同这个观点,原因有二。“只要你知道靶标,医药公司就能捣鼓出相应的分子,这个他们在行。氟班色林也许不能击中导致女性性功能障碍所有的靶标,暂且假设只能击中四分之一吧,那至少其他公司知道该从何处着手了。”


我猜,如果氟班色林再次被拒,它可能就此一蹶不振。但斯塔尔更担心的是这一决定所能产生的寒蝉效应。他说,“一旦被拒,下一个十年你都不会看到此类药物的另一个版本了。制药公司就不会再碰这个治疗领域。”


如此说来,6月4日的氟班色林听证会的意义不仅仅局限于这一种药物。


但冈特医生与他意见相左。“这种药物必须要能自圆其说:这对女性而言,是否具有临床意义上的重大改善?”


“(被批准的)不应该是第一种药物,而应该是最好的那种药物。”

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