山寨生物药也是需要蛮拼的
提到生物仿制药,不能不提的一个公司就是安进生物科技公司(Amgen Inc.)。这家公司成立于1980年是生物工程生物制药的先驱,在它的批准的药物和正在测试的药物中几乎都是生物制药,在这方面是当之无愧的最大生物新药研发生产公司。 
2015-7-6 9:51:27
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小棚菜



 


辉瑞以溢价39%最终150亿美元收购生物仿制药公司Hospira。那这个Hospira是目前排第五大的仿制药公司。排在它前面的有遥遥领先的以色列公司梯瓦药业TevaPharmaceuticals,年销售过100亿美元。排在第二位的是德国公司山德士Sandoz,它其实是诺华Novartis的一个分部。排在第三位的是阿特维斯Actavis,就是Waston Pharmaceutical收购Actavis后成为第三大。第四大的是迈兰公司Mylan Inc。所以这前五都是欧美公司。值得一提的是印度的仿制药业也非常发达。印度最大的仿制药公司兰伯西Ranbaxy Laboratories Ltd。这家公司早期1937年起是日本公司盐野义制药公司Shionogi的一个经销商。后来在1961年自己成立公司。2008年被日本公司第一三共株式会社Daiichi Sankyo控股。去年和印度公司太阳药业SunPharma合并一举成为第五大特色仿制药公司。这个公司仿制一系列大药著名的有Lipitor,Actos, Caduet和Evoxac。虽然近年来中国也开始出现些专注新药开发的公司,但绝大多数的制药公司基本上都是仿制药公司,仍然离这个规模还差不小距离,还需努力啊。

这些公司基本上都是做化学小分子药的仿制(Generic Drug),随着这几年生物药的专利纷纷过期以及各国药物监管当局对生物仿制(Biosimilar Drug)的监管日益明朗化,这些公司纷纷加入这个丰厚的市场同原创新药公司展开激烈的竞争。生物药的仿制和传统化学小分子药物仿制有很大不同,难度变的大很多。传统化学小分子药的结构比较明确稳定,所以仿制起来可以做到活性成分是一致的,所以那些和新药同一种成分的仿制药我们叫做通用药(Generic Drug)。但生物药就不一样。生物药是一种大分子药物,通常是从活体细胞中培养出来的。生物药包括治疗蛋白质, DNA疫苗,单克隆抗体和融合蛋白。这些药物的大小通常是小分子药的200到1000倍大,结构也复杂的多的多。因为这些药很难通过胃肠进入血液,所以口服药基本上是小分子药,而这些大分子药需要注射入血管才行。由于这么复杂的大分子结构,严格意义上很难仿制成完全一样的成份,所以这些近似的生物仿制药就叫做“生物相似性药”(Biosimilar Drug),呵呵。所以关于如何定义相似性各国监管当局略有不同理解。像世界卫生组织就认为“生物药的相似性就是指在质量,安全性,和有效性方面和原创药相似”。欧洲的医药当局定义就细一些,认为“生物药的相似性要含有原创药相似的活性成分。并且在质量特性,生物体活动,安全性和有效性上和原创药表现很接近”。当然这只是抽象定义,具体指导那是非常详细的。欧洲医药监管当局是世界第一个制定生物仿制审批具体执导的。它于2005年正式发布,隔年第一个生物仿制药就被批准了。后来世界其他国家的药监局基本上在欧洲这个蓝本上完成自己的法律条文。大部分国家像澳大利亚,加拿大,日本,韩国,南非等等都是在2007年到2012年间完成的。中国到现在也没有明确的条文出来,所有生物仿制药都需按照新药来审批,费时费力。真心希望中国药监局能够加速这个法律指导制定。这样药物公司才能在中国加速开发生物仿制药,从而大大降低生物药的销售价格,无论是从病人还是从一个行业的发展壮大角度来看,都是极其有益的事情。

 
美国FDA在这方面比起欧洲也是进展缓慢。大概美国是全球最大的医药市场,FDA也比较特立独行,再加上一些新药研发公司的常年游说,生物的相似性以及需要做的临床多少也比较难以确定,所以拖到2010年奥大统领在他的健保法案中要求FDA立即制定Biosimilar Pathway才在2012年2月提出的指导草案。FDA当然是最谨慎的了。提出生物仿制药与全新创新药在临床意义上不能有区别(noclinically meaningful differences)。不像传统小分子仿制药只需做Bioequivalence的临床试验证明不差于原创药即可,FDA要求生物仿制药公司也必须做三期大规模临床试验来提供药代动力学和药效学测量(pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements),免疫原性结果(immunogenicityresults),以及安全性和有效性分析(Safety and Efficacy)。当然也免不了要求动物试验,结构分析(Structure Analysis),功能分析(Functional Assays)等等。其后FDA仿照我们通常的处方药用户收费法(Prescription Drug User Fee Act (PDUFA))制定了生物仿制药用户收费法(Biosimilar User Fee Act(BsUFA))确定了入门门槛,这样也就意味着没有一定实力的公司也很难做生物仿制药的工作。但很多有实力的公司包括一些大的制药公司早已蓄势就待磨刀霍霍等这个法发布之后就蜂拥而入。

 
提到生物仿制药,不能不提的一个公司就是安进生物科技公司(Amgen Inc.)。这家公司成立于1980年是生物工程生物制药的先驱,在它的批准的药物和正在测试的药物中几乎都是生物制药,在这方面是当之无愧的最大生物新药研发生产公司。只所以强调研发和生产是因为在生物药的开发中,研发需要具有很强的技术实力,同样在生产上如何保证产品质量的一致性好也同样非常考验生物工程实力的。笔者在这家公司工作的期间就有听说这家公司自己的产品在科罗拉多生产的好好的,后来生产线搬到波多黎各按照同样的生产规程总生产不出合格的产品,难道是空气,水,环境不同会造成细胞培育的环境发生变化?从这个也可以侧面看出生物药仿制的困难之处。之所以我在这里提安进公司,主要是它九十年代批准的几个年销售超过十亿的生物药经过12年市场专营权之后专利要失效,所有具有研发生产生物制药能力的公司都虎视眈眈的准备去咬一块肉下来。要知道安进公司这些药物都是全球垄断的,这些年居然没有其他公司能够研发出类似的新药出来。唯一的例外是湾区的Affymax公司于2012年批准的对严重肾功能缺失需透析的病人身上用作治贫血,这个药直接结束了Amgen在这方面近二十年的垄断地位。但好景不长,上市没有多久就发现有严重副作用导致数人死亡。结果就被撤架,现在这家公司几乎在破产边缘。可见生物全新药的研制困难。

 
回到我们的生物仿制药来。随着专利到期,这几年陆续要专利失效的畅销药有雅培的年营收95亿美元的Humira; 安进的年销售84亿美元的Enbrel; 强生年销售75亿美元的Remicade,罗素制药和Biogen的Rituxan年销售71亿美元,这四个药都用在类风湿关节炎上(Rheumatoid Arthritis),Rituxan 还治一些淋巴癌,赛诺菲-安万特Sanofi-aventis公司的治糖尿病的Lantus年销售65亿元,罗素制药的治乳腺癌的Herceptin和治几中癌症的Avastin都可卖到分别63亿和61亿,安进公司的治疗中性粒细胞减少的Neulasta年销售41亿美元和肾性贫血的Epogen可卖到34亿,以及罗素和诺华合作治年龄相关性黄斑变性(AMD)的Lucentis可卖到40亿美元。以上都是2012年的销售数据,可见这个市场是如何的丰厚啊。这能不让生物药仿制公司心动啊。而现在至少700个生物仿制药正在开发,进入这个市场的有几百家公司。安进公司受到的威胁最大。甚至一度非常恐慌。有点像上图一样,邮递员已经递到生物仿制(Biosimilar)的通知,而被仿制的新药公司这条大狗忍不住朝他咆哮。其实在欧洲早已有几十个仿Enbrel, Neulasta,和Epogen的仿制药。后来发现这些仿制药上市后并没有像传统小分子仿制药上市后对新药的冲击那么大。由此可见,生物仿制药的困难,尽管有价格优惠,很多患者依然相信原创药的生产质量。

 
这些遭受仿制的大公司例如安进也并没有坐以待毙,既然不能对抗就干脆顺应潮流好了。2011年安进就和Watson Pharmaceuticals也就是我前文说的Actavis的前身达成一个协议,让Watson出四亿美元,安进公司负责研制和生产仿制目前市场上销售最好的生物药,争取在2017年起开始上市一些大药。同期Biogen也和韩国三星公司达成一个3亿美元的协议共同开发生物仿制药。几天前,也就是2015年2月4号,安进宣布它的三期结果仿制销售最好的药Humira取的成功。要知道这个药去年卖了110亿美元,将于2016年专利过期。安进公司现在面临别的公司仿制它的药的同时也磨刀霍霍准备2017年上市这个仿制药准备咬下数十亿美元也未可知。其他的公司像山德士Sandoz和勃林格殷格翰Boehringer Ingelheim等公司也在积极的仿制这个药。在今年一月份也就是2015年1月7号,FDA的专家顾问团对诺华下属的山德士仿制安进公司的Neupogen也打开绿灯,这个叫做Zarxio的生物仿制药很有可能将成为FDA批准的第一个在美国上市的生物仿制药。今年等待FDA批准的还有另外两个生物仿制药像Celltrion就仿制了强生公司的Remicade。

 
可以说2015年将是打开美国生物仿制药大门之年!


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