一位女科学家的两个战场
美国女生物化学家杜德纳帮助完成了生物学界堪称不朽的一项发现:用一种比较简单的方法来改变任何生物体的DNA,犹如电脑使用者可以在文档中编辑一个单词一样。不过最近,她奋战在两个战场。一方面,是防止该技术应用的伦理底线遭到破坏,另一方面,则在力争对其知识产权的掌控。 
2015-5-14 11:59:25
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Andrew Pollack
本文转载自赛先生

在游客稀少的夏威夷城市希洛(Hilo),孩提时的詹妮弗·A·杜德纳(Jennifer A. Doudna)感觉自己和这个地方格格不入。她拥有一头金发,蓝色的眼睛,又比其他孩子高出一截,周围的孩子大部分是波利尼西亚裔或亚裔。


“我想在他们看来我像是一个怪胎,”不久前杜德纳回忆道,“而且我感觉自己也像是个怪胎。”

与外界的隔阂带给她的是促使她走向科学的一种书卷气。这样的生长环境“让她在磨砺中成长”,她的丈夫杰米·凯特(Jamie Cate)说,“她能够应对巨大的压力”。

近来,这位才女正面临着考验。

杜德纳博士是加州大学伯克利分校的生物化学家。3年前,她帮助完成了生物学界堪称不朽的一项发现:用一种比较简单的方法来改变任何生物体的DNA,犹如电脑使用者可以在文档中编辑一个单词一样。

这一发现让杜德纳成为名人,她获得了无数的荣誉和奖项。这一被称为CRISPR-Cas9的基因组编辑技术已经被广泛应用于实验室研究,科学家们希望,未来它可以帮助重新编写人类有缺陷的基因,为治疗甚至是治愈疾病带来新的、巨大的可能性。

不过现在,51岁的杜德纳正奋战在两个战场,来控制她帮助发明的CRISPR-Cas9技术。


詹妮弗·杜德纳博士。三年前,她参与了生物学的一项最重要的发现。 Matt Edge for The New York Times

就在每个人都乐见CRISPR-Cas9成为治疗疾病的一种策略时,许多科学家担忧,它可能会被用于改变人类胚胎、精子或卵子中的基因,如此一来,这些基因改变可以被遗传给一代又一代人。这样的前景让我们对未来充满恐惧:在这个反乌托邦的未来,科学家制造出一个精英群体,经过设计的婴儿拥有增强版的智力、美貌或其他特性。

上个月,中国科学家宣称,他们已经使用这项技术尝试改变人类胚胎的基因,这个实验是在有缺陷的胚胎上进行,并没有真正成功。

杜德纳博士一直在组织科学界人士防止伦理底线遭到破坏。“影响进化的想法是一件非常严重的事。”她说。

杜德纳同时也在争取控制这项基因编辑技术的知识产权,它可能会带来巨大的财富。令人惊讶的是,与这项技术相关的第一批专利并没有授予她,而是授予哈佛大学和麻省理工学院的博德研究所(Broad Institute)的科学家张锋。

加州大学对这一决议提出了质疑。因为巨大的争议,基因编辑技术笼罩在阴云之中。

“我真的希望看到这项技术用于帮助人类。”杜德纳博士说,“如果知识产权机构阻止这么做,这将令人遗憾。”

CRISPR-Cas9技术的发展,可以被认为是一个鲜为人知的基础生物学研究发展为巨大应用价值的故事。不过,对杜德纳博士来说,CRISPR-Cas9只是她辉煌职业生涯中的一项成就而已。

“从研究生时代开始,她就一直是个具有高度影响力的科学家。”诺贝尔奖得主托马斯·切赫(Thomas Cech)说,他是科罗拉多州大学化学和生物化学教授,杜德纳曾跟随他做博士后研究。“新的主题,新的科学领域,但她就是有作出新发现的能力。”

目瞪口呆的一刻

杜德纳7岁时,全家搬到希洛。父亲在夏威夷大学教文学,母亲在一个社区大学讲授历史,他们的女儿喜欢探索热带雨林,对事物如何运行很着迷。在高中时期,她听了一个科学家的讲座,这位科学家讲解了自己是怎样研究正常的细胞如何变成癌细胞的。因为这次讲座,杜德纳找到了自己的使命。

“我当时目瞪口呆。”杜德纳回忆道,“我希望自己成为像她那样的科学家。”

在加州的波莫纳学院(Pomona College)学习生物化学后,她去了哈佛的研究生院。她的导师、2009年诺贝尔生理学或医学奖获得者杰克·绍斯塔克(Jack Szostak)当时在做RNA的研究。一些科学家相信,RNA是早期生命的基础,而不是DNA,因为RNA分子可以同时存储遗传信息,又能催化化学反应。

杜德纳凭借改造催化性RNA使之具有自我复制能力的研究工作获得博士学位,这也为RNA是早期生命基础的理论增加了证据。但是,无法使这种催化性RNA可视化阻碍了她的研究。

因此,在科罗拉多州从事博士后研究时,她决定尝试使用X射线衍射确定RNA的三维原子结构并且取得了成功,尽管她没有经过正规的技术训练。自那之后,RNA结构和生物化学研究成为她的特长。

2000年,还是耶鲁教员的杜德纳获得艾伦·沃特曼奖(Alan T. Waterman Award),这一奖项由美国国家科学基金每年授予一位杰出的青年科学家。2002年,她赴伯克利任职。

2005年,伯克利大学的一位环境科学的研究者吉利安·班菲尔德(Jillian Banfield)找到杜德纳,班菲尔德当时正在对高度酸性的废气矿井中的罕见微生物进行DNA测序。许多这些微生物的基因组存在罕见的重复序列,被称作“规律成簇的间隔短回文重复”,即CRISPR。

即便在此后的几年时间里,也没有人确定它们的功能,直到其他地方的科学家证实,这些序列是细菌免疫系统的一部分。这些重复序列之间的DNA片段源自于曾经侵染细菌的病毒——可以这么说,这是细菌最想得到的遗传标识。

如果相同的病毒再次入侵,这些DNA片段将允许细菌识别这一病毒并通过切割它的遗传物质摧毁它。杜德纳试图弄清楚这到底是如何发生的。

“我记得,我当时认为这可能是我研究过的最难懂的东西。”她说。

日后它将被证明有着广泛的用途。在2011年初的一个会议上,她遇到了瑞典于默奥大学(Umea University)的法国微生物学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶( Emmanuelle Charpentier),她已经在一个细菌物种中发现了一个相对简单的CRISPR系统。

细菌专家和结构生物学家决定联手研究。

“合作很愉快,因为我们刚好互补。”卡彭蒂耶博士说。她坐在靠近北极的办公室回忆起,杜德纳讲述的关于夏威夷的故事让她乐不可支。

杜德纳的两个博士后马丁·伊内克(Martin Jinek)和克日什托夫·黑林斯基(Krzysztof Chylinski),最终找到了两段RNA以及由细菌产生的蛋白质系统,又被称为Cas9蛋白系统,它可以在DNA特定位置进行剪切。研究人员还发现,这两个RNA片段可组合成一个片段,并仍能发挥作用。

在这灵光闪现的时刻,科学家们意识到,这种细菌防御系统不仅可用来杀死病毒,也可用来编辑基因组。

Cas9蛋白系统中一个特定的向导RNA 序列可附着在基因组上几乎任何一个位置, Cas9蛋白会切开DNA序列的特定位点,然后在这个位点添加或删除特定的DNA片段,如同电影剪辑那样,删掉或拼接上一个新的电影片段。

研究人员在试管中演示了DNA编辑这一操作过程。虽然目前还有其他的基因组编辑技术,但是他们发现CRISPR-Cas9技术要简单得多。

对这项技术的最早研究发表在2012年6月的《科学》杂志上,随后引发了一场对该技术是否可应用于人类、植物和动物细胞的争论。

杜德纳博士的专业知识是在分子生物学领域,而不是细胞生物学领域。2013年1月,她在开放期刊eLife上发表了这项技术在人类细胞中的应用。就在杜德纳发表该论文的4周之前,哈佛大学的乔治·切奇(George Church)以及博德研究所的张锋博士分别发表了一篇论文。

CRISPR-Cas9技术专利之战

CRISPR-Cas9技术专利之战悄然打响,现在,加州大学和博德研究所在美国联邦专利局就CRISPR-Cas9技术专利应授予谁而争论不休。张锋博士去年也获得了杜德纳多年前获得过的沃特曼奖。不过,到目前为止,张锋博士仍是CRISPR-Cas9技术专利的拥有者。

博德研究所称,杜德纳博士和卡彭蒂耶博士2012年的那篇论文,并没有说明这项技术在包括人类细胞在内的有核细胞中如何改变DNA,而张锋的工作则阐明了这一点。在CRISPR-Cas9技术的专利申请材料中,包含有张锋的实验记录,显示他在2012年杜德纳的研究发表之前, 就在使用 CRISPR编辑技术。

尽管博德研究所认为,最初的申请材料缺乏必要的细节,加州大学表示,他们提出专利申请的时间比张锋早几个月。加州大学还向美国专利局表示,杜德纳博士2012年的这篇论文一经发表,在细胞中如何使用它就变得显而易见,还说,张锋的实验记录材料并不能证明他在杜德纳发表论文之前就能编辑基因组。

解决专利纠纷通常需要时日。哈佛大学切奇教授称,无论如何,在CRISPR-Cas9技术可用来治疗疾病之前,还需要许多研究者对其加以改进。

“如果没有杜德纳的发现,张锋的发明很难得到应用,而(这项技术)如果没有进一步的改进,他们二人的方法都难以应用。” 切奇教授说。

此后,两位科学家凭借已有的专利以及申请中的专利分别成立了自己的公司。杜德纳博士与其他人共同创立Caribou Biosciences公司来继续CRISPR-Cas9技术的研究,最近则成立了另一家公司Intellia Therapeutics,专注于疾病治疗。

张锋与切奇教授联合创立了Editas Medicine公司,杜德纳博士也参与了公司的创建,但是之后她退出了。在德国亥姆霍兹感染研究中心(Helmholtz Center for Infection Research)工作的卡彭蒂耶博士帮助创建了CRISPR Therapeutics公司。尽管她和杜德纳仍是朋友,但是她们两人不再合作研究。

在专利归属尘埃落定之前,研究人员仍在继续探索CRISPR-Cas9技术。不过,最近杜德纳博士开始注意到,有研究者开始利用这一技术修饰人类胚胎细胞DNA的报告。去年,中国研究者就利用这一技术让基因编辑猴子成为现实。

“这和我所理解以及思考的化学领域相距甚远。”杜德纳说。但是她认为如果自己忽视这一传言,将是不负责任的。

今年1月,杜德纳在加利福尼亚纳帕(Napa)地区组织了一场由顶尖生物学家参加的会议。随后,这一群体有关呼吁暂停尝试创造基因改造的婴儿的评论发表在《科学》杂志上,尽管他们认为,关于人类遗传物质改变的基础研究仍可以进行 。

杜德纳博士称,禁止这一领域的基础研究工作并不现实。“即使你想要禁止,绝对的禁止显然是不可能的。”她说。目前,她正与其他研究者组织一个更大的国际会议,其中包括企业、大学以及政府的代表,将共同制定新的指导方针。

盛名之下的生活

杜德纳正在努力地适应她的准名人生活。她经常被企业家们邀请去硅谷演讲,参与科幻小说作家的畅谈,以及为好莱坞科学电影提供科学咨询。而她却无瑕顾及自己对花园种植的爱好 。

2014年11月,杜德纳博士和卡彭蒂耶博士共同获得了生命科学突破奖(Breakthrough Prizes),每人获得300万美元的奖金,该奖项由互联网领域的巨头企业家们创立。生命科学突破奖授奖仪式就如同奥斯卡奖一样隆重,参加者身着盛装,电影明星卡梅隆·迪亚兹(Cameron Diaz)和本尼迪克特·康伯巴奇(Benedict Cumberbatch)也受邀出席。同年,这两位女科学家被美国《时代》杂志评选为世界上100位最有影响力的人物。

杜德纳有一个12岁的儿子,名叫安德鲁(Andrew)。杜德纳也深知自己成为女性科学家的榜样,而她的秘诀是,“有一个伟大的伴侣”,帮她分担家务活。

她的丈夫凯特博士,也是加州大学伯克利分校的一名教授。这对夫妇的办公室相邻,都可以远眺到金门大桥。凯特博士也研究RNA,尽管研究上有一些重叠,但是他们主要还是做各自的研究。每个下午,安德鲁从学校步行到他们的办公室,会一直待到这对夫妇准备回家。

“我不把自己看做是别人的榜样,但是我知道我的确如此 。”杜德纳博士说,“我认为自己还是夏威夷的那个我。”

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