标签与可替代性 - FDA首例生似药又陷困境
Zarxio成为首个美国FDA许可的生物类似药。  
2015-9-24 10:25:17
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本文转载自识林




9月17日,FDA药品审评与研究中心主任Janet Woodcock,在参议院听证会上,因尚未发布可替换性、标签、命名的指南被多位参议员质问。本文主要通过Abbvie向FDA递交的公民请愿,说明Abbvie公司、行业协会、参议院等对Zarxio标签的不满。

2015年3月6日,Zarxio成为首个美国FDA许可的生物类似药。 Zarxio的标签是在模仿其参照药品Neupogen,标签的“临床研究”等部分都是Neupogen标签的内容;这表明FDA采用了与化学仿制药标签一样的监管方式,来监管生物类似药的标签。在Zarxio批准的媒体会上,新药办公室(OND)主任承认:Zarxio的标签,与仿制药的标签监管没有不同。

美国的仿制药(ANDA)之所以发展顺利,仿制药处方占总处方量的比例超过85%,不仅是因为免做临床,更是由于有标签一致及强制替代,使得仿制药企免做市场推广。市场推广的成本成年累月,远高于一次性的临床试验成本。

Abbvie在2015年6月2日向FDA递交了公民请愿;并在8月10日递交了公民请愿的补充;要求FDA批准的PHSA 351(k)处方药标签应该包括:a. 明确声明药品是生物类似药(biosimilar),生物类似药获批的适应症比参照药品少(如适用);生物类似药的适应症是外推的(如适用);b. 明确声明:FDA未判定生物类似药的临床可替换性(如适用);c. 支持生物类似药获许可的相关数据的简单描述,和其它信息,以确保医生能够把生物类似药的试验数据,和参照药品的试验数据区分开来。

6月2日的公民请愿,Abbvie认为,生 物类似药采用仿制药的“相同标签(same labeling)”是不恰当的,理由包括:I. 不符合生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)的;

505(j)的ANDA要求活性成分等与参照药品相同(same),但是生物类似药是高度相似;

ANDA仅被要求生物等效性试验,但生物类似药要求了临床免疫原性试验、和拟定适应症的临床试验;

治疗等效的ANDA药是可以替代原研的,BPCIA和儿科研究平安法(PREA)认为:没有批准可替换性的生物类似药是一个新的活性成分,必须进行儿科试验,除非FDA豁免了此。

总之,BPCIA认为生物类似药是与参照药品不同的,采用“相同标签”是不符合法规的。

II. 标签缺失安全的、可靠的处方所必要的重要信息;会更加剧医生对生物类似药的误解;

调查表明,绝大多数的医生,都希望生物类似药的标签上明确:是生物类似药、批准的适应症、生物类似药的临床试验数据;

Zarxio的关键临床试验有①健康受试者的PK/PD试验;②在化疗的乳腺癌患者身上,与原研的非劣效试验。Zarxio的另外5个适应症是外推的。调查显示,80%的医生希望了解,许可的适应症是否是外推的。

Zarxio并没有获得可替换性许可,但是标签上没有标明标明“可替换性”的状态,这样就可能给医生误解,医生误认为Zarxio可以替换,就会增加不恰当替换的风险。CDER主任两次在国会的证词说,生物类似药与参照药品的反复替换,是有安全性和有效性风险的。

Zarxio的标签上“临床试验”部分,是Neupogen的试验数据,却没有显示Zarxio与参照药品进行的乳腺癌患者的非劣效试验。标签的 2.3节适应症,也是拿Neupogen的适应症,Zarxio并没有自体外周血造血祖细胞的采集与治疗患者身上的试验。

FDA过去按照505(b)(2)批准了生长激素(例如,Sandoz的Omnitrope)等大分子药物,并未采用“相同标签”,标签显示了Omnitrope的真实临床数据。

III. Zarxio获批的标签并不符合当时的科学考量指南草案;FDA也没有对此给出解释,违反了行政程序法(APA);

2012年的指南草案《证明与参照药品生物类似的科学考量》(Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product)中,FDA规定了:生物类似药的标签中应该公开是生物类似药、批准的适应症范围、是否可临床替换;FDA指出这是必要的。但是,2015年4月底,FDA发布的该指南定稿中,并未包括标签方面的内容。

8月10日的公民请愿补充中,Abbvie增加了一些6月2日后获知的信息和事件:I. 参议院健康、教育、劳工与养老金委员会(HELP)主席,曾在4月30日写信质疑Zarxio的标签,标签中没有说明是否可替换,没有说明是生物类似药。FDA在6月22日回复HELP,说:可替换性信息不需要包括在标签上,可以通过紫皮书(purple book)来查询。

Abbvie认为,用紫皮书来弥补标签上确实的重要内容,是站不住脚的。FDA法规规定:处方药标签,包括内签(package insert)应该包括医生安全、有效地给患者开处方所需要的全部信息。即便1979年就开始实施的药品橙皮书,对于开处方是不必需的;橙皮书对于药剂师、州、消费者是有价值的。Abbvie认为,只有把这些细微的信息(是否可替换等)在每个生物类似药的标签上标示,才是可行的。

II. 在Amarin Pharma 公司的Vascepa产品案件中,6月8日和23日,FDA和司法部声明:Amarin公司误导了…,建议公开说明不是Vascepa产品的研究结果,可能对Vascepa是不适用的。

这让人想到,生物类似药的标签,使用了其它产品的研究结果,是误导。

III. 多个利益相关方支持生物类似药使用区别性的标签。

美国生物医药安全联盟(Alliance for Safe Biologic Medicines,ASBM)支持Abbvie的观点;

美国患者获得研究所(Institute for Patient Access,IfPA)曾写信给FDA,批评目前的生物类似药标签;公开评论和证词压倒性地要求更透明的生物类似药标签。

美国药师协会、美国卫生系统药师协会在4月23日,写信给FDA,说Zarxio的标签没有反映FDA对患者安全、科学准确、清晰透明的承诺。Zarxio的标签,药剂师、患者、医生都不能单靠标签做出可靠的治疗决定。

患者用生物药的安全和可及性联盟(Patients for Biologics Safety and Access,PBSA)要求标签应标明生物类似药、是否可替换。

全球健康生活基础协会(Global Healthy living Foundation,GHlF) 要求生物类似药标签应有该药的临床数据。

国家风湿病联盟组织(Coalition of State Rheumatology Organizations,CSRO)要求生物类似药应显示是生物类似药,并显示出与原研的不同。
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