骨质疏松巧揭秘 药物上市艰辛路
人的骨骼是一个有生命的、复杂的组织器官。循环经历着老的骨组织被清除,新的骨组织形成并替代被清除的老的骨组织。 
2015-1-12 13:03:43
0
E药脸谱

本文转载自艾美仕

骨骼的生长发育及代谢是由成骨细胞和破骨细胞来调节和控制的。当破骨细胞吸收的量大于成骨细胞分泌的量,导致体内骨量减少,即造成骨质疏松,极易发生骨折。

骨质疏松症是一个引起越来越多重视的世界范围的健康问题。其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。目前全世界约2亿人患有骨质疏松,并且女性多于男性。

2013年10月10日,世界骨质疏松症基金会(IOF)发布一份公报——全世界有2亿妇女患有骨质疏松。平均寿命以上,大于30%的女性在50岁后会遭遇骨折,男性则是20%。曾经骨折过的人,再次骨折的风险比未经历过骨折的人翻一倍。倘若骨折处是髋部大腿骨,更会让人难以行动,长期卧床不起,感染血栓等并发症也随之而来。据统计,髋部骨折一年内就有高达20%的死亡率与50%的致残率。

但是,治疗骨质疏松症的药物在上世纪60年代之前一直没有真正出现过,多数患者只能盲目地补钙但却没有任何效果。

工业软化剂直击骨质疏松

直到二十世纪60年代,治疗骨质疏松的药物研究才有所进展,瑞士伯尔尼大学的弗莱施教授发现一种常见的化合物具有神奇的功效。他的研究显示,人体的血液和尿液里有一种阻止磷酸钙的形成和溶解的成分。这种物质就是焦磷酸盐,一种常用的处理硬水的软化剂。

弗莱施教授提出焦磷酸盐是一种重要的骨骼矿化和去矿化的调节剂,他预测焦磷酸盐可以作为药物来防止骨骼的过度钙化或者过度的骨骼破坏。

但是,当时的问题是:这种化合物在人体内很快就被酶降解而不能有效工作。于是他转而寻找和焦磷酸盐的类似的分子,这种分子应该具有类似焦磷酸盐的结构,但不容易被分解。

与保洁公司牙科小组的合作证明了弗莱施的预测,他们发现双磷酸盐同样具有防止骨骼的过度钙化或者过度破坏的功能。

后来的药理研究发现,在细胞水平,双膦酸盐对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲和性,能抑制破骨细胞的活性,并导致破骨细胞凋亡。ALN能抑制与降低骨的转换过程(例如,骨重建单位数量),而且使这些骨重建部位的骨吸收与骨量丢失减缓和降低,并延长矿化时间,从而增加骨密度相对值。

三十年的孤独坚持,双磷酸盐走向台前

弗莱施在一个1968年的学术会议上首次发表了有关双磷酸盐的活性的研究结果,第二年,这一成果被发表在《science》杂志上。

不过,把这个药物用在临床上却不容易,制药公司并不对这一科研成果感兴趣。在这一成果发表之后,弗莱施教授三十年的艰辛的推广历程可以说比其他成功的药物都难。

当时只有一家意大利的小制药公司Gentili愿意研发,随后这一磷酸盐类的药物率先现在欧洲上市,但是没有得到人们的重视。

这时候,大洋彼岸的美国默沙东公司成为这一药物的“猎手”。 弗莱施教授一度甚至建议默沙东可以先研究这家意大利公司研发的磷酸盐类药物。

后来他回忆道,“那是默沙东公司研究福善美的开始。然后,当大家知道默沙东公司做双磷酸盐以后,所有人都加入到研究磷酸盐的热潮中来了。”

福善美终上市,双磷酸盐药物华丽绽放

在实力强大的默沙东接手之后,双磷酸盐类药物的价值得到无限放大。经过在美国的临床研究,1996年,默沙东的阿仑膦酸钠获批上市,商品名为福善美。

2001年,默沙东再次申请了新的适应症,此时福善美的适应症分别为治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症。这是第一种能够抑制破骨细胞分解骨骼导致骨质疏松的口服药,很大程度的减轻骨质疏松以及其他的骨骼疾病的病情。

默沙东的福善美1996年首先上市,最初是一种每天服用一片的片剂。随后由于配方的改进以及其他的制药公司研究的跟进,最后的福善美片的剂量降低到了一周一片。

经过大概三年的市场开拓,2004年,福善美在全球销售额高达30亿美元。在很多年里,这一药物都是骨质疏松治疗药物里的“头把交椅”。

不过,这类药物也存在一些问题。对于病人来说,他们希望获得这些不需频繁使用的双膦酸盐类药物。但这些药物都有着严格的治疗原则,比如,在使用药物治疗前后一段时间里,病人不能吃喝(水除外),或不能服用其他药物。

这就使病人在遵从这些原则上出现偏差,从而使临床试验中得到的结果不能反映到实际的治疗上,病人依旧会有发生进一步骨折的危险性。

双磷酸盐药物武林大会

宝洁、赛诺菲都随后也推出了类似的双磷酸盐药物,双磷酸盐类药物的数量大大增加。后来,罗氏也加入了这场战团。

2005年3月底,美国FDA批准了由罗氏和葛兰素史克公司开发的,每月服用一次的药物邦罗力(化学名为依班膦酸钠),该药于2005年4月18日在美国推向市场。

伊班膦酸钠首先由弗莱施在和德国宝灵曼制药公司的合作中于1988年合成。宝灵曼公司于1997年被瑞士的罗氏公司兼并,于是伊班膦酸钠变成了罗氏的分子。

自1996年以来,依班膦酸钠就一直被用来治疗因恶性肿瘤所引起的高钙血症,有关邦罗力临床试验的数据已经在第五届ECCEO(欧洲骨质疏松症及骨关节炎临床和经济问题大会)上公布。研究显示,这种月服一次的药片可以有效地治疗骨质疏松症。

这一药物的出现解决了依从性的问题,成为日后骨质疏松治疗领域的重要药物。日后,诺华还研发了每年使用一次的静脉注射药物密固达(唑来膦酸)。

同时,默沙东也并没有停滞,2005年4月,FDA批准了由默沙东开发的骨质疏松治疗药物Fosamax Plus D,该药片含有福善美和维生素D3,每周只需服用一次。算是对大批后来的竞争者们的一种反击。

为了保住旗下的第三大药品福善美在欧洲的市场地位,默沙东在欧洲打起了专利官司。2007年,默沙东在官司中胜出,这标志着该公司对非专利药制造商的胜利。

E药脸谱网
分享:
最新评论
精彩评论
暂无评论
提交
查询好友:
注:选择好友后只会分享给指定好友,不选择则分享到本站。